伐昔洛韋對頻發(fā)性生殖器皰疹的抑制療法

畢建軍 楊慧蘭 樊建勇 張 玲

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科，廣州 510010)

生殖器皰疹(genital herpes，GH)是一種常見的性傳播疾病，主要由單純皰疹病毒2型(herpes simplex virus 2，HSV-2)引起。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)［1］統(tǒng)計(jì)，GH 的發(fā)病率近年來逐漸增高。由于GH反復(fù)發(fā)作，該疾病對患者及其性伴侶的直接危害以及其母嬰傳播的危險(xiǎn)性，給患者及其家庭帶來一系列生理和心理問題。對頻繁發(fā)作的GH患者，具體治療方案國內(nèi)外尚未有統(tǒng)一的觀點(diǎn)，因而有必要探討經(jīng)濟(jì)有效的控制GH復(fù)發(fā)的治療方案。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究對象為2008年12月至2010年10月間于廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科門診確診的頻發(fā)性生殖器皰疹患者，共120例，其中男性64例(53.3%)，女性56例(46.7%)。患者平均年齡17～61歲，患者病程1～10年，每年復(fù)發(fā)次數(shù)6～15次。

1.2 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

1)入組標(biāo)準(zhǔn):① 臨床表現(xiàn)為生殖器出現(xiàn)典型簇集狀水皰、膿皰或點(diǎn)狀糜爛;②有GH病史，未曾用長期抑制療法預(yù)防性治療;③ 廣州總醫(yī)院皮膚科曾查HSV-2血清抗體陽性;④ 年復(fù)發(fā)次數(shù)＞6次/年。2)排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有嚴(yán)重肝腎功能不全者;②妊娠或哺乳期婦女;③ 對核苷類藥物過敏或不能耐受者;④HIV或梅毒感染未治療者;⑤近1月內(nèi)使用抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑等。

1.3 實(shí)驗(yàn)藥品、試劑與儀器

鹽酸伐昔洛韋片500 mg(葛蘭素史克公司)，阿昔洛韋片400 mg(南京瑞爾醫(yī)藥有限公司)。HSV-2 DNA熒光定量PCR檢測試劑盒(試劑盒敏感度為5×102基因拷貝數(shù)，中山達(dá)安公司)，PE5700型PCR儀(美國Perkin Elemer公司)。每次實(shí)驗(yàn)及結(jié)果判斷均嚴(yán)格按操作說明書進(jìn)行。

1.4 研究方法

所有入組患者采用數(shù)表法隨機(jī)平均分為4組:Ⅰ組阿昔洛韋400 mg，每d 2次6個(gè)月;Ⅱ組伐昔洛韋500 mg，每d 1次6個(gè)月;Ⅲ組伐昔洛韋500 mg，每d 2次3個(gè)月;Ⅳ組伐昔洛韋500 mg，每d 2次3個(gè)月，500 mg，每d 1次3個(gè)月。治療期間每2周復(fù)診1次，記錄復(fù)發(fā)情況、全身及局部不良反應(yīng)。取宮頸(女性)或尿道脫落細(xì)胞(男性)進(jìn)行病毒載量檢測。隨訪期間，每月復(fù)診1次。若有復(fù)發(fā)隨時(shí)復(fù)診，并采用間歇療法(I組口服阿昔洛韋400 mg，每d 3次，連用5 d;Ⅱ～Ⅳ組口服伐昔洛韋500 mg，每d 2次，連用5 d)。治療前和隨訪結(jié)束后，查肝、腎功能及血、尿常規(guī)。

1.5 熒光定量PCR檢測病毒載量

有皰疹的患者取水皰皰液或糜爛滲出液，無皮疹的患者取宮頸管/尿道拭子，-70℃保存以備檢測，每2周取1次標(biāo)本。熒光定量PCR檢測方法嚴(yán)格按說明書操作，同時(shí)做陰性、陽性對照。參數(shù)設(shè)計(jì):93 ℃ 2 min，93 ℃ 45 s，55 ℃ 60 s，10 個(gè)循環(huán)，93 ℃30 s，55℃ 45 s，30個(gè)循環(huán)。專業(yè)軟件繪制曲線，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，患者臨床療效和不良反應(yīng)分析采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，各組之間比較采用方差分析法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

120例患者入組，共有18例患者因失訪或資料不全被剔除，余102例患者完成全部治療和隨訪。Ⅰ組～Ⅳ組分別有27人、26人、24人和25人完成整個(gè)治療和隨訪過程，各組間性別、年齡、病程和每年復(fù)發(fā)次數(shù)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各組臨床資料詳見表1。

表1 4組患者一般情況Tab.1 General information of 4 groups of patients

2.2 臨床療效的比較

治療和隨訪結(jié)束后，Ⅰ組～Ⅳ組復(fù)發(fā)次數(shù)均明顯減少。治療前和隨訪結(jié)束后1年復(fù)發(fā)次數(shù)具體見表2。治療前和隨訪結(jié)束后每組的復(fù)發(fā)次數(shù)相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。隨訪結(jié)束后各組復(fù)發(fā)次數(shù)比較，Ⅰ組、Ⅱ組和Ⅲ組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，Ⅳ組與其他3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，詳見表2。

表2 治療前和隨訪結(jié)束后1年復(fù)發(fā)次數(shù)Tab.2 Recurrence during one year before and after treatment

2.3 病毒載量的變化

102例完成治療和隨訪的患者中，檢出HSV-2 DNA陽性的共有93例，其中男性41例，女性52例，Ⅰ組 ～Ⅳ組分別有 24人、25人、22人和 22人。Ⅰ組～Ⅳ組間陽性率具有可比性。在93例陽性患者中，治療前 DNA 的病毒載量為1.83×104～3.79×107，治療后病毒載量均明顯下降。治療 1月后Ⅰ組 ～Ⅳ組分別有 16.7%、32.0%、72.7% 和 91.9%的患者HSV-2 DNA檢測不到病毒DNA的復(fù)制。各組間病毒載量的比較:Ⅲ組和Ⅳ組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，Ⅰ組和Ⅱ組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，Ⅲ組、Ⅳ組與Ⅰ組、Ⅱ組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。隨訪結(jié)束后，Ⅰ組～Ⅳ組分別有66.7%、72.0%、77.3% 和 95.5% 的患者 HSV-2 DNA檢測不到病毒DNA的復(fù)制。Ⅳ組與其他3組分別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，Ⅰ組、Ⅱ組和Ⅲ組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。

2.4 不良反應(yīng)

口服阿昔洛韋和伐昔洛韋的不良反應(yīng)主要有頭暈、頭痛、惡心、全身乏力和失眠，Ⅰ組～Ⅳ組不良反應(yīng)例數(shù)和發(fā)生率分別為3人(11.1%)、2人(7.7%)、1人(4.2%)和2人(8.0%)。上述不良反應(yīng)停藥1周內(nèi)均可自動(dòng)緩解，102例患者中均未發(fā)現(xiàn)血、尿常規(guī)及肝腎功能異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。Ⅰ組～Ⅳ組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。

3 討論

生殖器皰疹易于反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對頻發(fā)性生殖器皰疹治療主要采用病毒的長期抑制療法，以減少患者GH復(fù)發(fā)次數(shù)甚至可以完全防止復(fù)發(fā)，但各國對皰疹病毒抑制療法推薦的抗病毒藥物和療程并不完全一致。早期用于病毒抑制療法的抗病毒藥物主要是阿昔洛韋，近年來在阿昔洛韋的基礎(chǔ)上研發(fā)出新一代核苷類藥物如伐昔洛韋、泛昔洛韋及噴昔洛韋，這些核苷類藥物生物利用度明顯提高，半衰期延長、使用更方便、依從性更好［2］。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體，是在阿昔洛韋側(cè)鏈上加入一個(gè)親脂基團(tuán)纈氨酸成為阿昔洛韋左旋纈氨酸脂，它可使阿昔洛韋的生物利用度增加3～5倍，達(dá)65%。對于復(fù)發(fā)性GH，伐昔洛韋的抑制療法已經(jīng)被證明能顯著降低HSV的傳播，但高昂的費(fèi)用限制了伐昔洛韋的臨床使用［3］，研究一種高效、安全和經(jīng)濟(jì)的治療方案勢在必行。

我國生殖器皰疹治療指南(2009)［4］建議病毒抑制療法采用伐昔洛韋片500 mg每d 1次，治療6個(gè)月或更長時(shí)間。但國外有研究［5］發(fā)現(xiàn)伐昔洛韋500 mg、每d 2次，所達(dá)到的血漿代謝活性產(chǎn)物阿昔洛韋的穩(wěn)態(tài)濃度剛超過HSV體外50%的抑制濃度，如低于上述劑量可能會(huì)造成病毒抑制不徹底。且早期大量應(yīng)用伐昔洛韋每d 1.0 g治療不僅可以減少GH復(fù)發(fā)，也可以改善患者的生活質(zhì)量［6］。治療3個(gè)月左右后，患者無癥狀排毒癥狀基本可以控制［7］。因此本研究以我國生殖器皰疹臨床診療指南［4］推薦的方案:阿昔洛韋400 mg每d 2次連服6個(gè)月作為對照，研究伐昔洛韋不同劑量和不同療程下減少GH復(fù)發(fā)和減少病毒載量的優(yōu)劣。

經(jīng)阿昔洛韋和伐昔洛韋治療后，GH 1年復(fù)發(fā)次數(shù)均明顯減少，說明伐昔洛韋對治療頻發(fā)性GH有效，且不同劑量和療程的伐昔洛韋均能明顯減少GH的復(fù)發(fā)次數(shù)。隨訪結(jié)束后，Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組之間1年復(fù)發(fā)次數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Ⅳ組與其他3組的1年復(fù)發(fā)次數(shù)比較明顯降低。Ⅳ組優(yōu)于Ⅰ組的結(jié)果與國外報(bào)道［8］的基本一致;Ⅳ組優(yōu)于Ⅱ組說明伐昔洛韋治療頻發(fā)性GH存在劑量依賴性，每d 500 mg單次口服，尚不能最大程度減少GH復(fù)發(fā);Ⅳ組優(yōu)于Ⅲ組說明伐昔洛韋治療頻發(fā)性GH存在時(shí)間依賴性，500 mg每d口服2次連用3個(gè)月后，繼續(xù)給予500 mg每d 1次口服3個(gè)月的后續(xù)治療，不僅進(jìn)一步減少GH的復(fù)發(fā)次數(shù)，且患者易于接受。

HSV-2具有潛伏感染的特性，發(fā)作間期潛伏于神經(jīng)節(jié)中，患者機(jī)體抵抗力下降或受多種因素刺激時(shí)，HSV-2基因組大量復(fù)制導(dǎo)致GH復(fù)發(fā)。對HSV-2的病毒載量檢測進(jìn)一步顯示，治療前研究組采用定量PCR檢測出頻發(fā)性GH患者體內(nèi)的HSV-2 DNA大量復(fù)制，隨著病毒抑制治療，HSV-2的DNA載量逐漸下降，與此同時(shí)，GH的復(fù)發(fā)次數(shù)也逐漸減少，提示抗病毒藥物抑制病毒基因組復(fù)制是降低GH復(fù)發(fā)的主要原因。治療1月后Ⅲ組、Ⅳ組與Ⅰ組、Ⅱ組比較，能明顯抑制病毒的復(fù)制，一方面印證了伐昔洛韋抑制病毒復(fù)制效果優(yōu)于阿昔洛韋，另一方面提示早期大劑量給予伐昔洛韋(1.0 g)能迅速抑制患者體內(nèi)HSV-2基因組的復(fù)制。Ⅳ組較其他3組明顯抑制病毒復(fù)制，與臨床實(shí)踐中Ⅳ組控制GH復(fù)發(fā)方面優(yōu)于3組相符合，進(jìn)一步說明抑制病毒的復(fù)制對于控制GH的復(fù)發(fā)至關(guān)重要。另外，對于長期給予伐昔洛韋治療頻發(fā)性GH的患者，并未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率與阿昔洛韋治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，伐昔洛韋治療頻發(fā)性GH安全、有效。伐昔洛韋500 mg，每d 2次3個(gè)月，繼續(xù)給予伐昔洛韋500 mg，每d 1次3個(gè)月，不僅能明顯減少GH的復(fù)發(fā)率，而且能夠有效抑制的病毒的復(fù)制。鑒于本病尚無根治方法，對于頻發(fā)性GH的治療仍需要長期應(yīng)用病毒抑制療法，如何選擇抗病毒藥物的最佳劑量及治療療程仍需深入研究。

［1］Schiffer J T，Corey L.New concepts in understanding genital herpes［J］.Curr Infect Dis Rep，2009，11(6):457-464.

［2］Snoeck R，Clercq E D.New treatments for genital herpes［J］.Curr Opin Infect Dis，2002，15(1):49-55.

［3］Bonnar P E.Suppressive valacyclovir therapy to reduce genital herpes transmission:good public health policy?［J］.Mcgill J Med，2009，12(1):39-46.

［4］中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)臨床診療指南委員會(huì).生殖器皰疹臨床診療指南(2009)［J］.中華皮膚科雜志，2009，42(12):877-878.

［5］Weller S，Blum M R，Doucette M，et al.Pharmacokineties of the acyclovir pro-drug valaciclovir after escalating singleand multiple-dose administration to normal volunteers［J］.Clin Pharmacol Ther，1993，54(6):595-605.

［6］Handsfield H H，Warren T，Werner M，et al.Suppressive therapy with valacyclovir in early genital herpes:a pilot study of clinical efficacy and herpes-related quality of life［J］.Sex Transm Dis，2007，34(6):339-343.

［7］Wald A，Selke S，Warren T，et al.Comparative efficacy of famciclovir and valacyclovir for suppression of recurrent genital herpes and viral shedding［J］.Sex Transm Dis，2006，33(9):529-533.

［8］Williams J R，Jordan J C，Davis E A，et al.Suppressive valacyclovir therapy:impact on the population spread of HSV-2 infection［J］.Sex Transm Dis，2007，34(3):123-131.