碳酸酯共聚物的合成與性能

齊 君，張 橋，鄒頭君，鄢國平，喻湘華，李 亮，郭慶中，杜飛鵬，劉 凡，周 麗

(綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室，武漢工程大學材料與工程學院，湖北 武漢 430074)

0 引 言

聚乙二醇(PEG)具有良好親水性、溶解性、低毒性，以及無抗原性和免疫原性等優越的性能，已在生物醫學領域得到廣泛的應用[1-2].將PEG引入聚合物中可得PEG改性的共聚物，不僅可以提高聚合物的親水性，而且還可以通過改變PEG含量來調節共聚物的各種性能[3-5].

脂肪族聚碳酸酯有低毒性、良好的生物相容性、表面溶蝕性與生物降解性，目前已被廣泛的用作為一類理想的生物醫用材料.聚碳酸酯一般可以由縮聚、環氧化合物與二氧化碳加聚，以及環狀碳酸酯開環聚合三種方法合成[6-9].與縮聚反應相比，開環聚合反應沒有副產物(如小分子)生成，可制備窄分散度、高分子量聚合物，是合成可生物降解聚碳酸酯、聚酯等的常用方法[10-12].

本文用PEG (Mn=4 000)引發9-苯基-2,4,8,10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮(PTC)進行開環共聚反應，合成側鏈含芐氧基的脂肪族碳酸酯共聚物，然后用10%Pd/C催化劑對共聚物進行氫化還原反應，得到部分側鏈含羥基的聚碳酸酯.羥基功能基團的引入，不僅增加共聚物的親水性，而且有利于鍵連腫瘤靶向基團、藥物等，或者進行其他化學修飾.所得聚合物經過1H NMR、GPC、FT-IR、UV等結構表征，并研究了聚合物的體外釋藥性能.具體合成路線如圖1.

圖1 碳酸酯共聚物的合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

實驗所用試劑均為分析純試劑，甲苯、四氫呋喃(THF)均經過加入鈉回流干燥，然后再常壓蒸餾備用.三乙胺用鄰苯二甲酸酐回流，然后用CaH2干燥，最后常壓蒸餾備用.PEG (Mn=4 000)在油水分離器中用甲苯回流除水干燥備用.辛酸亞錫為Aldrich Chemical Co.產品，用前經過減壓蒸餾純化，然后溶于干燥的甲苯中配成0.1 mol/L的溶液備用.

聚合物分子量及其分布在配備2695D分離組件的Waters凝膠滲透色譜儀(GPC)上測定，用聚苯乙烯作為標樣，DMF作為流動相，流速為1 mL/min，柱溫為35 ℃. FT-IR用Nicolet iS 10 FT-IR紅外光譜儀測定，UV用UNIC-2802H UC/Vis紫外可見分光光度計測定.材料表面接觸角用上海梭倫Automatic Contact Angle Meter SL200B測定.環狀碳酸酯9-苯基-2,4,8,10-四氧螺[5,5]十一烷-3-酮(PTC)的合成按文獻[13]合成.

1.2 共聚物的合成

碳酸酯共聚物由PEG (Mn=4 000)和環狀碳酸酯單體PTC在真空條件下，以辛酸亞錫為催化劑經本體開環聚合而制備，其聚合反應單體投料比[PTC]∶[EG]分別為2∶1，1∶1，1∶2.將PEG和PTC(摩爾總量0.012 mol)、120 μL辛酸亞錫無水甲苯溶液(0.1 mol/L)，依次加入帶磁子的干燥聚合管中，然后減壓除去溶劑，再通氬氣，減壓抽真空，如此反復幾次.最后將真空密封的聚合瓶在恒溫(180 ℃)條件下反應24 h，再用適量的二氯甲烷溶解產物，過量的石油醚重沉淀，過濾后真空干燥得淡黃色固體.

1.3 共聚物的氫化還原反應

將2.34 g 共聚物(聚合反應單體投料比為[PTC]∶[EG]=2∶1)溶于60 mL N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶劑(3∶1, 體積比)，加入0.35 g 10%Pd/C，在常壓下通入足量的氫氣，在60 ℃下反應48 h.過濾除去催化劑，減壓蒸干溶劑，然后用正己烷沉淀，過濾收集沉淀，將固體在45 ℃下真空干燥48 h，得到部分側鏈含羥基的碳酸酯共聚物1.92 g，產率為79%.另外聚合反應單體投料比[PTC]∶[ EG] 為1∶1，1∶2的共聚物的氫化還原實驗采用相同的方法進行.

1.4 聚合物的體外釋藥實驗

將100 mg共聚物與10 mg 5-氟尿嘧啶溶解于四氫呋喃中，然后置于表面皿中讓溶劑自然揮發，再將所得固體先壓片，然后放在透析袋(截留分子量8 000～12 000)中.將此透析袋放在盛有100 mL的磷酸鹽緩沖溶液(pH 7.4, 0.1 mol/L, PBS)的錐形瓶中，將瓶口密封，最后將錐形瓶置于溫度為37 ℃恒溫振蕩器中振蕩.每隔一段時間從錐形瓶中取出25 mL溶液，并補加25 mL PBS溶液.利用5-氟尿嘧啶在紫外光譜265 nm處具有特征吸收峰，測定取出溶液在265 nm處的紫外吸光度，對照5-氟尿嘧啶在PBS溶液中的紫外吸光度標準曲線，計算出所取溶液的5-氟尿嘧啶的濃度，并作出藥物釋放率隨時間的變化曲線.

2 結果與討論

2.1 結構表征

圖2 碳酸酯共聚物的紅外光譜圖

圖3 碳酸酯共聚物的紫外光譜圖

圖4 碳酸酯共聚物的核磁圖

圖5 部分還原后的碳酸酯共聚物的核磁圖

2.2 聚合物GPC和WAC結果

表1為投料比對碳酸酯共聚物還原前后分子量和接觸角的影響.由表1可知與未經還原的碳酸酯共聚物相比，經還原的碳酸酯共聚物的水接觸角有了較大降低，這是因為羥基的引入使聚合物的親水性有了較大的提高.

表1 投料比對聚碳酸酯共聚物還原前后分子量和接觸角的影響

2.3 共聚物的體外釋藥性能實驗

藥物的釋放率隨時間的變化關系，也即共聚物的降解速率，如圖6和圖7所示:

圖6 載有5-氟尿嘧啶的未還原碳酸酯共聚物的累積釋藥率隨時間變化曲線

圖7 載有5-氟尿嘧啶的還原的碳酸酯共聚物的累積釋藥率隨時間變化曲線

實驗結果表明，以本體開環聚合反應制備的碳酸酯共聚物作為藥物控制釋放體系的載體，在初始階段藥物的釋放速率較快，隨著時間的增加，藥物釋放速率趨于平穩，經過30天的釋藥后未經還原的碳酸酯共聚物P(PTC-co-PEG)([PTC]∶[EG]=2∶1,1∶1,1∶2)的累積釋藥率分別為51.92%、41.97%、35.44%.然而，還原后的碳酸酯共聚物P(PTC-co-PEG)([PTC]∶[EG]=2∶1,1∶1,1∶2)的累積釋藥率分別為62.55%、53.05%、44.25%.這可能是因為羥基的引入提高了聚合物的親水性，加快了聚合物的釋藥速率.

3 結 語

本文采用本體開環聚合反應合成了一系列側鏈含芐氧基團的碳酸酯共聚物，然后用10%Pd/C對聚合物進行氫化還原反應，得到側鏈含有羥基的共聚物.對共聚物進行了結構表征與藥物控制釋放實驗.結果表明，碳酸酯共聚物具有良好的藥物緩釋性能，且釋藥速率穩定.與未經還原的碳酸酯共聚物相比，經氫化還原后碳酸酯共聚物的親水性和藥物釋放速率得到了明顯的提高.

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