瀉痢康膠囊治療艾滋病相關慢性腹瀉的臨床研究

徐卓 楊小平 倪量 張明利 郭長河 王東旭 王玉光 徐立然

慢性腹瀉(每日腹瀉3次以上，持續時間超過1個月)是艾滋病最常見的并發癥之一，據報道，發達國家艾滋病患者發生慢性腹瀉的發生率為60%，而在發展中國家的發生率更高達90%[1]，慢性腹瀉可導致艾滋病病毒(HIV)感染者的死亡率顯著增加，慢性腹瀉患者通常還伴有不同程度的吸收障礙、營養不良，嚴重影響了艾滋病患者的生活質量[2]，但針對艾滋病相關慢性腹瀉的病原學治療及對癥止瀉藥物(如奧曲肽、鹽酸洛哌丁胺、苯乙哌啶等)的臨床試驗效果均較差[3]。因此，艾滋病相關慢性腹瀉的治療問題始終是艾滋病研究領域中的熱點。本課題組于2009年9月至2011年3月開展了一項治療艾滋病相關慢性腹瀉的隨機、雙盲雙模擬、對照的臨床研究試驗 (中國臨床試驗注冊中心臨床注冊號：ChiCTR-TRC-10001242) ，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 實驗設計

本研究采用實用性隨機對照臨床試驗的研究設計，開展了隨機、雙盲雙模擬、對照的臨床研究。運用SAS 9.12統計分析軟件產生隨機方案，并采用中央隨機化系統進行受試者隨機化和藥物指定，將艾滋病相關慢性腹瀉患者按照中醫藥治療組：對照組2：1的比例隨機分為兩組。隨機號采用不透光信封密封，并由專人管理。對受試者與研究者均實施盲法，實驗中如出現嚴重不良事件，需緊急破盲的應急信封交各醫院研究者保存備用，實驗數據錄入結束后由統計專家及項目負責人做盲態審核，確認數據無誤后進行一級揭盲，統計完成后由參研單位代表進二級揭盲。

1.2 對象

本研究納入的158例艾滋病相關性慢性腹瀉患者，來自2009年9月至2011年3月間河南省上蔡縣中醫院和河南省商丘市第一人民醫院傳染病分院的門診和住院患者。所有入組患者均簽署了知情同意書。試驗組入組106人，脫落1人，脫落率為0.95%；對照組入組52人，脫落0人。

入組患者男性65例，女性92例，平均年齡47歲，經有償供血途徑傳播者152例，其他途徑傳播者5例，患者CD4+T淋巴細胞平均水平為300.0 cell/μl，患者大便次數平均為4.72次/日。

兩組患者人口學資料及基線特征均衡有可比性。

1.3 納入標準

參考《艾滋病診療指南》的艾滋病相關慢性腹瀉診斷標準[4]、《內科學》對慢性腹瀉的定義制定納入標準[5]：(1)HIV抗體(+)；(2) 慢性腹瀉次數多于3次/日，時間超過1個月；(3)年齡：18～70歲；(4)近1個月內未接受過影響本試驗觀察的藥物治療；(5)受試者自愿并簽署知情同意書。符合以上所有條件者入選本研究。

1.4 排除標準

(1)應用高效抗逆轉錄病毒療法(highiy active antiretroviral therapy, HAART)藥物(主要指蛋白酶抑制劑)抗病毒藥物導致慢性腹瀉者；(2)電子腸鏡檢查為腸道腫瘤和慢性潰瘍性結腸炎者；(3)患有精神疾病，包括嚴重的癔癥等；(4)嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病；(5)妊娠或哺乳期婦女, 或準備妊娠婦女。有以上一條者排除。

1.5 干預方案

基礎治療：所有病例的基礎治療包括補液，糾正脫水和電解質紊亂，糾正酸中毒等，所有病例均開展了糞便常規檢查，開展了糞便菌培養(細菌培養、真菌培養、寄生蟲檢查)，有病原學證據者，加用相應敏感的抗生素治療。

試驗組：基礎治療+瀉痢康膠囊(2.5 g，3次/日)及鹽酸洛哌丁胺模擬膠囊(2粒，3次/日)治療。療程2周。瀉痢康膠囊由河南省奧林特制藥廠生產(批號:H42022592)，方藥保密。鹽酸洛哌丁胺模擬膠囊由西安楊森制藥廠提供。

對照組：基礎治療+鹽酸洛哌丁胺膠囊(2 mg，3次/日)及瀉痢康模擬膠囊，鹽酸洛哌丁胺膠囊由西安楊森制藥廠提供(批號：090729071)。療程2周。瀉痢康模擬膠囊由河南省奧林特制藥廠提供。

1.6 臨床療效評價

使用腹瀉評價量表[6]作為臨床療效評價的主要指標，該量表為患者自身報告近7天的大便形狀、大便頻率、腹痛程度、大便時疼痛程度等11項指標，對不同指標進行評分并計算總積分，綜合評價患者的腹瀉嚴重程度，腹瀉量表積分越小，反應患者的腹瀉程度越輕，藥物的療效越好。該量表是評價艾滋病相關性腹瀉嚴重程度的較為敏感的實用工具[7]，本次研究主要以入組及療程結束后兩組量表評分的差異評估療效。

大便總量的變化以大便總量減少≥50%為有效，大便總量減少<50%為無效。

對比腹瀉評價量表、大便總量、大便頻次等數據治療前后的變化，進行統計學分析。

1.7 安全性評價

根據不良事件記錄及并在治療前后對肝功能、腎功能、心電圖、血細胞分析、尿液分析、大便潛血、病毒學指標(HIV-RNA)等安全性觀察指標進行監測。

1.8 統計學方法：

2 結果

2.1 患者腹瀉量表積分的比較

兩組治療前腹瀉量表評分差異無統計學意義，治療14天后，在腹瀉量表評分方面治療組好于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2 患者24小時大便總量比較

經過7天的治療，試驗組與對照組的24小時大便總量變化差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 艾滋病相關慢性腹瀉患者治療前后腹瀉量表積分比較

表2 艾滋病相關慢性腹瀉患者治療后大便總量的變化

2.3 大便次數變化

兩組治療前患者的24小時大便次數相比基線無統計學意義，治療第7天與第14天試驗組與對照組24小時大便次數變化的差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 艾滋病相關慢性腹瀉患者治療后大便總量的變化(次)

2.4 安全性分析

研究期間未觀察到嚴重的毒副作用，試驗組僅1例患者出現不良反應，表現為便秘、惡心、嘔吐，在停止用藥并對癥治療后癥狀均緩解，兩組藥物間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

比較兩組治療前及治療后其他安全性檢測指標，差異均無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

艾滋病相關慢性腹瀉是引起患者死亡的主要原因之一。艾滋病相關慢性腹瀉的嚴重程度及持續時間與機體的免疫功能及感染的病原體相關[8]。由于艾滋病患者免疫功能受損，免疫應答反應對病原體幾乎不發生作用，艾滋病相關慢性腹瀉的病程長、復發率高。據調查，艾滋病相關性慢性腹瀉有時可以是多病原的，常見多種腸道菌重疊的混合感染，不同國家地區艾滋病相關慢性腹瀉的病因也存在著較大差異。有研究發現由于HAART治療難以達到腸道的黏膜組織[9]，接受HAART治療后循環CD4+T淋巴細胞數目雖然很快得到提升[10，11]，腸道中CD4+T淋巴細胞不會很快出現明顯的恢復[12，13]，在接受HAART治療后，雖然病例大便病原學的陽性檢出率明顯降低，但慢性腹瀉的發生率并未降低。

中國醫療隊在坦桑尼亞的艾滋病救治以及國內中藥免費治療的臨床實踐表明，中醫藥辨證治療艾滋病相關慢性腹瀉療效較好[14-17]，且能夠在一定程度上改善患者的免疫狀態[8，9]但開展的大多為小樣本臨床研究，艾滋病相關慢性腹瀉的診斷欠明確，療效評價標準也較為模糊[10]，難于客觀評價中醫藥治療艾滋病相關慢性腹瀉的療效。

河南省中醫藥管理局艾滋病中醫專家組首席專家李發枝教授領導的課題組，在近5年來的中醫藥臨床實踐中，總結凝練了以溫補固澀為治則的瀉痢康方藥，臨床治療艾滋病相關慢性腹瀉效果較為滿意。本項前瞻性、雙盲、雙模擬的隨機對照臨床試驗研究結果顯示，治療前后兩組患者的腹瀉量表評分及每日大便總量有明顯變化，兩組組間比較的差異有統計學意義(P<0.05)，瀉痢康膠囊組優于對照組，且未出現嚴重的不良反應事件。但本項研究臨床設計的觀察時間較短，瀉痢康膠囊對于艾滋病相關慢性腹瀉的復發的療效以及治療后對于患者生活質量的影響等，有待于進一步開展深入的分析、研究。

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