一種創新型的小分子抗腫瘤藥物的開發進展

李躍東

（蘇州大學研究生課程班，蘇州第七人民醫院，江蘇 蘇州 215151）

1 意義和必要性

在各種危害人類健康的惡性腫瘤中，肺癌已成為我國第一大癌癥，是預后最差的惡性腫瘤之一。隨著人類平均壽命的提高，農村城市化和城鎮工業化進程的加劇，生活環境的惡化和人們不良生活方式等因素尤其是我國吸煙人口數量的逐年增加，我國的肺癌發生率呈拋物線上升的趨勢。從臨床角度考慮，目前世界上傾向于將肺癌粗分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌(NSCLC)兩類。近幾十年來，治療非小細胞肺癌的方法主要是：在肺癌早期，以手術治療為主，并輔以放療化療等的綜合治療。對于早期肺癌患者（包括IA，IB期，以及部分II期病人），手術的效果是令人滿意的。但由于80%的肺癌患者去醫院就診時，已屬于發病晚期，至少是中晚期，這部分患者確診時已喪失手術機會，對這類患者的治療目前主要是以化療或者放療為主的綜合治療，由于化療放療缺乏特異性，取得療效的同時也往往會給患者帶來較大的毒副作用?；熕幹饕弊饔檬枪撬枰种?，手足綜合癥，神經毒性，療程過長會導致毒性蓄積[1-5]。

近二十年來，隨著對非小細胞肺癌的分子生物學與細胞生物學的了解不斷深入，為我們提供了許多治療非小細胞肺癌的新靶點以及相應的許多新的治療方法，這些方法包括受體靶向治療，血管生成抑制劑，信號傳導或細胞周期抑制劑，基因治療與疫苗等，但這些方法效果都不怎么理想。

此新藥屬于當前國際上最新型的一類針對蛋白激酶靶標分子而設計的、具有全新化學結構的、小分子抗腫瘤藥物。由于腫瘤患者群體巨大且死亡率高，腫瘤是影響國民健康的重大疾病。開發有助于緩解當前我國抗腫瘤專利新藥匱乏、臨床治療急需新藥依賴進口的情況，對打破發達國家對抗腫瘤新藥市場的壟斷，滿足當前腫瘤臨床治療的需要具有重大的社會和經濟意義。

2 此藥在以下幾個方面具有獨到和創新

2.1 化學結構的新穎性

目前已獲得美國FDA銷售批準的小分子血管生長抑制劑抗腫瘤藥包括Nexavar和Sunitinib (Sutent)。兩種藥的臨床治療效果均獲得高度的評價，被業界廣泛看好。雖然作用于相類似的藥物靶標，但本項目實驗藥的化學結構與Nexavar和Sutent以及其它相關的蛋白激酶抑制劑都不相同。國內外未見報道與本項目產品的化學結構類似的藥物。因此，此產品是一種具全新結構的、小分子血管生長以及VEGFR信號傳導抑制劑抗腫瘤藥物。

2.2 高效的對靶標的抑制活性

此新藥能高效地抑制VEGFR2的生物活性。其IC50值證明了作為優秀的小分子化學藥物所必需的針對靶標分子的高度活性。

2.3 良好的抗腫瘤效果

與目前已獲美國FDA批準上市的小分子血管生長抑制劑抗腫瘤新藥Sunitinib等相比，項目實驗藥在抗腫瘤療效要高于Sunitinib。在包括肺癌、乳腺癌、胃癌和前列腺癌在內的多種不同的人類腫瘤小鼠動物模型中，口服攝入的實驗藥能完全或強烈地抑制腫瘤的生長。

2.4 良好的生物利用度

項目實驗藥在各種動物的藥代動力學測試中表現出良好的口服生物可利用度，這是優秀的小分子藥物所必備的特性。取決于服藥的劑量，試驗藥在小鼠的口服生物可利用度高達60%～100%的范圍，在大鼠的口服生物利用度介于15%～25%之間。

2.5 良好的藥物安全性

初步的毒理及劑量研究實驗顯示，在治療劑量范圍內，項目實驗藥在小鼠和大鼠中無顯著副作用。

3 此藥的臨床前研究

臨床前研究包括一系列的生物學，藥理學和毒理學研究，目的是為了得到關于實驗藥在動物模型的療效和安全性數據，從而為進一步的臨床實驗提供數據支持。我們已經完成的臨床前實驗包括：

3.1 體外細胞、組織水平上化合物對靶標生物活性的測定和比較

新藥能高效地抑制VEGFR2的生物活性，與已經上市的抗血管生成抑制劑抗腫瘤藥（Sunitinib）相比，新藥能抑制VEGFR2生物活性的能力明顯高于對照藥，顯示出良好的抗腫瘤特性。見圖1。

3.2 體內理想的抗腫瘤療效

在包括肺癌，乳腺癌，胃癌和前列腺癌在內的多種不同人類腫瘤的小鼠動物模型中，100mg/kg口服攝入化合藥即能幾乎完全抑制（TGI＞95%）人類腫瘤的生長。見圖2。

3.3 良好的口服生物利用度

動物（大鼠和小鼠）的藥代動力學實驗發現，化合物新藥在小鼠體內的半衰期大約為 1h，在大鼠內為3～4h。取決于服藥的劑量，新藥在小鼠的口服生物利用度＞70 %，而在大鼠中的口服生物利用度在25%～30%之間，顯示出作為優秀的小分子化合物所必備的特性。見圖3、圖4和表1。

3.4 此新藥的特點

關于此藥的性質，療效，安全性，及化學合成的數據顯示此藥有以下一些特點：①此藥是一類新型的VEGFR2靶標抑制劑，具有高活性和良好的靶標特異性；對各類非小細胞肺癌及其他惡性腫瘤具有明顯的抑制效果。②口服試驗藥在多型人類腫瘤的動物模型中表現了強大的抗腫瘤療效。其抗腫瘤療效與已批準銷售的同類藥物相比極具競爭力。③試驗藥具有良好的藥物代謝特性。試驗藥在多種實驗動物中具有良好的口服生物利用度，能夠達到或超過最大療效所需的藥物曝露度。④試驗藥具有良好的藥物安全性。⑤試驗藥具有高效低毒的特點，具有非常光明的臨床開發前景。

圖1

圖2

圖3 小鼠的PK實驗

圖4 大鼠的PK實驗

表1 口服生物利用度表

此藥具有基于先進的靶標導向理論的治療設計、全新的藥物分子結構設計、優秀的小分子藥物必備的理化性質、非常有競爭力的療效、良好的藥物安全性、以及高效低廉的化學合成前景，展現了非常光明的臨床開發前景。并且開發此藥具有顯著的經濟效益和社會效益。

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