氯沙坦聯(lián)合心得安預防肝硬化上消化道出血的臨床研究

張彥亮 曾 娟 單志偉 申玉英 洪定玲

（南京醫(yī)科大學附屬南京第一醫(yī)院感染科，江蘇 南京 210006）

肝硬化門脈高壓癥（Portal hypertension，PHT）所致的上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）發(fā)生率很高，是肝硬化患者的重要死亡原因之一。據(jù)統(tǒng)計肝硬化患者發(fā)生EGV破裂出血，首次病死率為30%，第二次則上升至50%，此后隨著出血次數(shù)增多，病死率會大大提高，預后極差。因此預防肝硬化的初次出血具有重要的臨床價值。我們通過臨床隨機對照研究觀察了氯沙坦聯(lián)合心得安對肝硬化門脈高壓患者首次UGIB的預防效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

病例為2006年1月至2009年12月的住院及門診病例，共55例，符合以下條件：①慢性乙型肝炎后肝硬化患者，參照2005年版乙肝防治指南中慢性乙型病毒性肝炎的標準診斷；②經(jīng)胃鏡和（或）B超等檢查證實存在PHT；③既往從未發(fā)生過UGIB；④除外惡性腫瘤、消化性潰瘍以及有嚴重心腦血管、糖尿病、支氣管哮喘、等慢性基礎疾病患者；⑤除外基礎心率60次以下，血壓低于90/60mmHg的患者。對符合標準的患者按隨機數(shù)字表進行隨機分組，分別納入聯(lián)合治療組或?qū)φ战M。

1.2 治療方法

兩組患者均給予對癥治療，包括臥床休息、飲食充足熱卡及多種維生素等；如有乙型肝炎活動則根據(jù)指南給予賀普丁、賀維力或聯(lián)合予以抗病毒治療。肝功能異常者，予以甘利欣、美能及古拉定降酶保肝等治療，如有腹水者給予限水、低鈉、利尿等治療，有并發(fā)癥者則給予相應治療。對照組給予心得安10mg每日三次口服，而治療組給予心得安同時聯(lián)合氯沙坦25mg口服，每日一次。兩組治療起始后隨訪12個月。期間心得安劑量根據(jù)患者耐受情況調(diào)整，但不低于55次/分，以心率減慢原心率的 25%為宜。兩組55例患者專人每3個月隨訪一次，如未出血、死亡或失訪，則至少觀察滿12個月患者UGIB的情況。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS10.0軟件對資料進行分析，兩組比較采用t檢驗，隨訪資料采用Kaplan-meier法。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者在年齡、性別比、肝臟Child-Pugh分級以及脾指數(shù)（B超）等方面均無統(tǒng)計學差異，具有可比性。

2.2 兩組患者在隨訪期間UGIB的發(fā)生情況

在隨訪期間對照組死亡4例，而治療組死亡2例，病死率兩組之間并無顯著性差異（P＞0.05）。兩組均無病例失訪，對照組共8例發(fā)生UGIB，而對照組僅有3例，從表1中可以看出，聯(lián)合治療組患者的未出血患者百分率明顯高于對照組（P＜0.05）。

3 討 論

PHT是以門靜脈系統(tǒng)血流動力學異常變化為特點，以脾腫大，脾功能亢進，食管腹壁靜脈曲張，腹水等為主要臨床表現(xiàn)的一種癥候群。UGIB則是其最主要的并發(fā)癥之一，引起UGIB病因則常見于門脈高壓性胃病（portal hypertensive gastropathy，PHG）、肝原性潰瘍（hepatogenic ulcer，HU）以及食管胃底靜脈曲張（esophageal gastric varices，EGV）等三種類型，臨床表現(xiàn)各不相同，有多種機制參與其中。如EGV的“爆裂”和“糜爛”學說；PHG、HU則可能與胃粘膜血流動力學障礙有關(guān)，胃粘膜局部血液淤滯，有效血容量明顯減少，屏障功能受損，易受到胃蛋白酶、胃酸及膽汁等損傷因子的侵襲，而發(fā)生黏膜糜爛甚至潰瘍[1,2]。

表1 兩組患者隨訪情況比較

1980年Lebrec等首先采用心得安治療PHT患者發(fā)生的UGIB并取得成功。目前心得安已被認為是預防門脈高壓癥UGIB的首選藥物，但有文獻報道20%-30%的患者心得安治療后依舊會發(fā)生UGIB，因此有必要尋找更好方法加以預防。研究表明肝臟中存在獨立的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-agiotensin system，RAS）系統(tǒng)，肝硬化時血漿血管緊張素Ⅱ水平增高，HSC表達血管緊張素Ⅱ1型受體，血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，使肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC），使肌纖維母細胞化，表達α-SMA，引起HSC 的收縮和增殖，在肝硬化門脈高壓中發(fā)揮著重要作用。因此選擇性AngⅡ1 型受體拮抗劑能在受體水平上完全阻斷 AngⅡ的作用，從而達到降低門脈壓力的作用[3]。Castano等[4]報道肝硬化患者服氯沙坦25mg/d，12 周后肝靜脈壓力梯度有明顯下降（從11±3.2mmHg 下降至 9.6±4.3mmHg；P＜0.05），而平均動脈壓無明顯變化。

纈沙坦作用于HSC，使肝血竇阻力降低，門靜脈流出道壓力下降，心得安則能夠使內(nèi)臟血管收縮，流入門靜脈的血流減少，兩種作用機制起協(xié)同作用，共同使門靜脈的壓力下降，另外纈沙坦作用于HSC，使肝纖維化程度減輕，進一步促進門脈壓力的下降。聯(lián)合用藥既發(fā)揮了纈沙坦降低肝內(nèi)血管阻力、抗肝纖維化的作用，又克服了心得安致肝臟供血減少的缺點，理論上應較單一用藥優(yōu)越[5]。

本組通過臨床隨機試驗，比較了氯沙坦聯(lián)合心得安治療PHT與對照組在初次UGIB發(fā)生率之間的差別，結(jié)果顯示隨訪期間聯(lián)合治療組未出血患者百分率明顯高于對照組，因此可以認為氯沙坦聯(lián)合心得安治療，能夠明顯降低肝硬化患者初次UGIB的發(fā)生率，作用優(yōu)于心得安單藥治療，對于肝硬化門脈高壓患者出血的初級預防具有重要的臨床價值。但在12個月病死率方面，兩組間并無顯著性差異，考慮可能與病例數(shù)較少，觀察時間仍短有關(guān)，需要擴大樣本延長隨訪時間進一步研究。

[1] 田宗彪,王英凱,劉振珍.門脈高壓性胃病的研究進展[J].中國老年學雜志,2011,14(14):2805-2807.

[2] Bhasin DK,Siyad I.Variceal bleeding and portal hypertension: new lights on old horizon[J].Endoscopy,2004,36(2):120-129.

[3] Tandon P,Abraldes JG,Berzigotti A,et al.Renin-angiotensinaldosterone inhibitors in the reduction of portal pressure: a systematic review and meta-analysis[J].J Hepatol,2010,53(2):273-282.

[4] Castano G,Viudez P,Frider B,et al.Discussion on randomized comparison of long term losartan versus propranolol in lowering portal pressure in cirrhosis[J].Gastroenterology,2002,122(6):1544-1545.

[5] 霍麗娟,黃會芳,楊保元.纈沙坦和普萘洛爾降低門靜脈壓力療效的實驗研究[J].中華肝臟病雜志,2006,14(8):611-613.