不同治療方法對2型糖尿病中慢性炎性反應的影響

劉麗萍 宋立光

（遼寧省丹東市中心醫院內分泌科，遼寧 丹東 118000）

2型糖尿病是一種低度炎癥性疾病。近年來國內外研究表明胰島素治療對2型糖尿病中炎性反應變化起重要作用。本研究定量檢測炎性因子C反應蛋白（CRP）、血白細胞水平，比較初發2型糖尿病患者應用胰島素和口服降糖藥控制血糖前后炎性反應的不同。探討不同治療方法對2型糖尿病中炎性反應的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

選取我院門診及住院初次診斷或診斷2型糖尿病3個月以內的患者作為研究對象，共60例，其中男36例，女24例，年齡35～67歲，平均（45.3±8.2）歲。符合世界衛生組織（WHO）1999年糖尿病診斷及分型方案，隨機分成兩組：胰島素組和口服藥組各30例。要求空腹血糖在9～12mmol/L之間，排除肝、腎功能不全、DM急性并發癥及其他代謝性疾病、感染或感染相關性疾病、惡性腫瘤、心腦血管疾患及應激狀態。所有研究對象入組前未應用任何降糖藥物，并嚴格按醫囑進行飲食控制和適當的運動。

1.2 方法

①所有患者隨機分組，兩組在年齡、性別構成、體質量指數等一般資料上差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。胰島素組應用諾和銳30（諾和諾德），早晚餐前兩次皮下注射，口服藥組應用二甲雙胍和格列吡嗪。二甲雙胍（格華止，中美施貴寶）850mg/次，2次/日。格列吡嗪（迪沙，迪沙藥業）5mg/次，2次/日，逐漸加量，最大達10mg/次，3次/日。所有患者每3d監測8次血糖（三餐前、三餐后2h、22：00和凌晨3：00），血糖監測采用日本京都血糖儀。調整胰島素用量和格列吡嗪用量，可根據情況加用拜糖平聯合降糖。口服藥組有2例因腹瀉癥狀退出試驗。試驗進行4個月結束。在此期間胰島素組有12例停用胰島素和拜糖平治療，有4例停用胰島素只口服拜糖平血糖控制達標。口服藥組有2例停用格列吡嗪只口服拜糖平和二甲雙胍血糖達標。所有患者在試驗開始前和結束后空腹采血進行比較（正在用藥的患者需停藥24h。②所有患者試驗前后采血測定空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、高敏C反應蛋白（CRP）、血白細胞水平（WBC）。空腹血糖來自化驗室全自動生化分析儀，胰島素使用中國原子能研究所胰島素放射免疫試劑盒測定，血清HbA1c采用微柱層析法，血清CRP濃度采用美國貝克曼庫爾特公司ARRAY360特種蛋白比濁儀測定。血WBC采用美國貝克曼庫爾特公司Coulter-MAXM全自動五分類血細胞分析儀測定。以上均采用原廠配套試劑。

1.3 統計學處理

治療前胰島素組和口服藥組在以下幾方面無差別：FBG（mmol/L）（10.5±5.1和10.6±6.3），FINS（mU/L）（10.3±7.2和10.8±6.9），HbA1c（%）（10.3±3.3和9.9±4.0），CRP（mg/L） （5.72±2.61和5.62±2.71），WBC（×109/L）（9.4±3.2和9.1±2.5）。

2 結 果

表1為治療后的兩組結果比較。

表1 治療后兩組比較

兩組患者治療前FBG、FINS、HbA1c、CRP、WBC基礎水平無顯著性差異，每組分別進行治療前后比較，FBG、HbA1c、CRP均有明顯下降，有顯著性差異（P＜0.05），說明胰島素和口服降糖藥都能明顯降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，并且可以抑制炎性反應，表現為血中CRP水平下降。另外治療后胰島素組CRP、WBC水平較口服藥組降低，CRP二者相比有統計學差異（P=0.043），WBC二者相比有下降趨勢，但無統計學差異（P=0.052）。而口服藥組WBC雖較治療前下降，但無統計學差異（P=0.32），提示胰島素可能具有更強的抗炎作用。治療后胰島素組空腹血清胰島素水平較治療前略上升，有統計學差異（P=0.021）；而口服藥治療后較前也略上升（P=0.073）；治療后兩組間比較有差異（P=0.038）。

3 討 論

2型糖尿病作為一種慢性亞臨床非特異性免疫介導的炎癥，包括非特異性的炎性細胞、炎性細胞分泌的（TNF-α、IL-6等）細胞因子刺激肝臟CRP的分泌，并在一定程度上促進WBC的分化和趨化。

已有研究證明炎癥可能是胰島素抵抗綜合征、2型糖尿病發生的一個觸發因素[1]，另一方面胰島素敏感性下降也會對抗胰島素在肝臟合成急性時相蛋白上的生理學效應，從而導致CRP的升高[2]。Freeman等[3]在西蘇格蘭冠心病預防研究中首次提出CRP是獨立于其他糖尿病危險因子預測2型糖尿病的重要因子（P＜0.01）。白細胞計數是炎性反應的標志，介導機體產生免疫反應。研究證明胰島素抵抗與外周白細胞計數成正相關，并證實白細胞增高是預測胰島素抵抗的因素[4]，也與2型糖尿病的發生發展密切相關。同時血糖升高可導致白細胞介素6和腫瘤壞死因子a的增加，不僅刺激肝臟CRP的產生，還作為前炎性介質參與一系列的炎性過程，導致血中白細胞升高。本研究中兩組患者隨著血糖的控制，CRP和WBC下降，說明炎性反應參與了2型糖尿病的發生發展，在胰島素抵抗和B細胞功能改善以后，炎性反應逐漸減弱。

本項試驗顯示短期胰島素強化治療可降低2型糖尿病患者血中炎癥相關因子CRP的水平，與對照組比較降低較為顯著，這可能與胰島素本身可抑制CRP的合成等作用有關[5]。近期國外也有兩項研究證實了胰島素具有復雜的抗炎活性：Takebayashi[6]報道2型糖尿病患者經胰島素治療2周后血漿超敏C反應蛋白和單核細胞趨化蛋白1水平下降；Stentz等[7]也報道嚴重高血糖伴炎性介質升高者經胰島素治療后炎性介質水平明顯下降，說明胰島素有強大的抗炎癥效應。胰島素的抗炎作用在動物模型上也得到了證實：在內毒素誘導的炎癥大鼠模型中，胰島素通過抑制白介素1、白介素6、巨噬細胞抑制因子（MIF）和TNF-α等炎性介質的水平而削弱了內毒素誘導的全身性炎性反應[8]。

應用胰島素可以通過降低炎性反應改善胰島素抵抗和提高B細胞功能（增加胰島素分泌），并且對后者影響更大，所以胰島素組治療前后FINS水平略有上升。而在口服藥組也通過降低血糖減輕了炎性反應，但恢復B細胞功能增加胰島素分泌作用弱，同時因應用了二甲雙胍，減輕胰島素抵抗，故使胰島素水平略上升。因本研究樣本量較少，故需進一步實驗驗證。

[1] Pickup JC,Crook MA.Is type 2 diabetes me11itus a disease of the innate immune system?[J].Diabetologia,1998,41(10):1241-1248.

[2] Campus SP,Baumam H.Insulin is a prominent modulator of the cytokine-stimulated expression of acute-phase plasma protein genes[J].Mol CeLL Biol,1992,12(4):1789-1797.

[3] Freaman DJ,Norrie MJ.C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the west of Scotland coronary prevention study[J].Diabetes,2002,51(5):1596-1600.

[4] 王詠波,陳璐璐,周憨.外周血白細胞水平與2型糖尿病的相關性研究[J].臨床內科雜志,2004,21(5):337-339.

[5] 楊麗娟,母義明.2型糖尿病與炎癥及抗炎療法[J].實用糖尿病雜志,2006,2(2):4-7.

[6] Takebayashi K,Aso Y,Inukai T.Initiation of insulin therapy reduces serum concentrations of high-sensitivity C-reactive protein in patiens with type 2 diabetes[J].Metabolism,2004,53(6):693-699.

[7] Stentz FB,Umpierrez GE,Cuervo R,et al.Proinf l ammatory cytokines,markers of cardiovascular risks,oxidative stress,and lipid peroxidation in patients with hyperglycemic crises[J].Diabetes,2004,53(8):2079-2086.

[8] Jeschke MG,Klein D,Bolder U,et al.Insulin atenuates the systemic inflammatory response in endotoxemic rate[J].Endocrinology,2004,145(9):4084-4093.