重組人血管內皮抑素聯(lián)合化學療法治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察

狄劍士，劉 欣，王 俊，畢經旺，王寶成

腫瘤生長轉移依賴于新生血管形成，通過抑制新生血管治療可提高化療、放療的有效性，并且可能通過抗血管生成治療使腫瘤血管正常化，達到控制腫瘤的目的。為此，筆者采用重組人血管內皮抑素（恩度）聯(lián)合化學藥物治療晚期非小細胞性肺癌26例，并與單用化療藥物為對照組，比較其效果，現(xiàn)總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共53例，采用同期非隨機對照研究方法分為試驗組與對照組，兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。詳見表1。

1.2 方法 試驗組：恩度注射液（山東煙臺先聲麥得津生物工程有限公司產品，S20050088）15 mg加入500 ml生理鹽水中，勻速靜脈滴注，滴注時間3～4 h，第 1～14 天；紫杉醇 70 mg/m2，第 1、8 天；順鉑（DDP）40 mg/m2，第 2～3 天；紫杉醇前 1 d 晚 11 時和當天早晨6時分別口服地塞米松片9.5 mg，預防出現(xiàn)過敏反應。對照組：紫杉醇和順鉑的使用同上述試驗組的方法，均為21 d為1周期。所有患者治療期間定期檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及心肌酶譜。每2周期行CT檢查進行療效評價。

1.3 療效與毒性評價 根據(jù)（RECIST）實體瘤療效判定標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），以 CR+PR 計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。腫瘤進展時間（TTP）指患者隨機入組給藥時至任何有記錄的病變進展之日或任何原因引起的病死之日的時間。毒性反應按照NCICTC 3.0版的分級標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件包對有關數(shù)據(jù)進行χ2檢驗或t檢驗。

表1 兩組患者的一般資料

2 結 果

2.1 療 效 試 驗 組 CR 2例 （7.7%），PR 6例（23.1%），SD 8 例（30.8%），PD 10 例（38.5%），RR為30.8%，DCR為61.5%；對照組無CR患者，PR 6例 （22.2%），SD 6 例 （22.2%），PD 15 例 （57.7%），RR為22.2%，DCR為44.4%，兩組相比有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.01），試驗組DCR與對照組相比，也有顯著統(tǒng)計學差異（P<0.01）。試驗組中位TTP為7.5個月，對照組中位TTP為4個月，兩組比較有統(tǒng)計學差異（P<0.01）。

2.2 不良反應 最常見不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，均為輕度。其中，Ⅰ～Ⅱ血紅蛋白減少、白細胞減少、血小板減少發(fā)生率在試驗組中分別為42.3%（11/26）、50.0%（13/26）、38.5%（10/26）， 在對照組中分別為 48.2%（13/27）、51.9%（14/27）、37.0%（10/27），兩組比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；兩組各有1例出現(xiàn)Ⅳ度白細胞降低。骨髓抑制多發(fā)生化療后7～10 d，給予患者促紅細胞生成素、粒細胞刺激因子、血小板生成素等治療后各項指標均可恢復正常。胃腸道反應方面，兩組惡心發(fā)生率分別為69.2%（18/26）和 66.7%（18/27），統(tǒng)計學分析無顯著性差異（P>0.05），予以止吐處理1～3 d后緩解。試驗組有1例患者出現(xiàn)咯血，經止血治療停止。試驗組有2例患者出現(xiàn)心電圖異常，對照組僅1例患者心電圖出現(xiàn)輕度ST段和T波異常，兩組無統(tǒng)計學差異 （P>0.05），兩組均未見心絞痛、高血壓等其它心血管不良反應，也未觀察到血栓形成和皮疹（表2）。

表2 兩組發(fā)生不良反應情況

3 討 論

晚期及復發(fā)轉移的非小細胞肺癌主要采取以化療為主的綜合治療，其中分子靶向治療是近年來研究的新熱點。1971年Folkman提出腫瘤生長依賴血管形成的概念，并提出通過阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)的供給，從而達到抑制或消除腫瘤細胞的學說。腫瘤血管生成是一個多因子參與的多步驟過程，阻斷其中任何一個步驟都將阻止腫瘤血管生成。Endostatin是膠原XVⅢ C未端的一個相對分子質量為20000的片段，能特異性抑制內皮細胞的增殖及血管形成，使腫瘤處于休眠狀態(tài)，從而抑制腫瘤生長[1]。它能使腫瘤血管內皮細胞的增殖與凋亡重新恢復到平衡狀態(tài)且無細胞毒性，抗癌譜廣，不產生耐藥[2]。恩度是Endostatin的結構基礎上，在母體的N端添加了9個氨基酸殘基序列，較Endostatin對蛋白酶、酸、熱等穩(wěn)定性更佳，并且是一種廣譜的血管生成抑制劑，能夠阻斷多種血管生長因子誘導的血管生成。王金萬等于2003-04～2004-06觀察了恩度對NSCLC患者的療效，結果表明恩度可以明顯提高晚期NSCLC的RR和中位TTP[4]。紫杉醇聯(lián)合順鉑方案是目前NSCLC常用的標準一線化療方案，其總有效率達46%[5]。紫杉醇是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，其作用機理系通過作用于微管或微管蛋白系統(tǒng)，促進微管雙聚體裝配成微管，并且防止去多聚化過程，從而使微管穩(wěn)定，阻滯細胞于G2和M期，抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。

筆者采用恩度注射液聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療晚期NSCLC，以治療晚期NSCLC標準二線方案,紫杉醇和順鉑治療為對照組，觀察了療效和不良反應。結果顯示，試驗組和對照組的有效率分別為30.8%和22.2%（P<0.01），疾病控制率分別為61.5%和44.4%（P<0.01），試驗組中位TTP為7.5個月，對照組中位TTP為4個月，差異顯著（P<0.01）。研究提示恩度注射液聯(lián)合紫杉醇二線方案治療晚期NSCLC有可能提高患者的RR 、DCR和TTP。在毒性反應方面，二組最常見的是骨髓抑制和胃腸道反應，無統(tǒng)計學差異，僅個別患者出現(xiàn)短暫的心電圖改變但未出現(xiàn)明顯增加心臟不良反應。所有不良反應予以對癥處理后可恢復正常。這說明恩度并不增加化療的不良反應。

綜上所述，恩度聯(lián)合TP方案治療NSCLC具有相同作用，與單純化療相比能改善晚期NSCLC的有效率，顯著延長患者TTP，并不增加TP方案的毒性反應，是安全有效治療晚期NSCLC方案。值得臨床進一步深入研究。

[1]Sim BK,MacDonald NJ,Gubish ER.Angiostatin and endostatin:Endogenous inhibitors of tumour growth[J].Cancer Metastasis Rev,2000,19(1-2):181-190.

[2]Yoon SS,Eto H,Lin CM,et al.Mouse endostatin inhibits the formation of lung and live metastases[J].Cancer Res,1999,59(24):6251-6256.

[3]Yokoyama Y,Dhanabal M,Griffioen AW,et al.Synergy between angiostatin and endostatin:Inhibition of ovarian cancer growth[J].Cancer Res,2000,60(8):2190-2196.

[4]王金萬，孫 燕，劉 永，等.重組人血管內皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志，2005，8(4)：283-290.

[5]周際昌.實用腫瘤內科學[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.549.