惡性淋巴瘤的病理分型與預后關系的觀察

于曉旻 李志民

惡性淋巴瘤是原發于淋巴結和(或)淋巴結外的惡性腫瘤，是淋巴組織內原有的淋巴細胞和組織細胞惡性增生而形成的腫瘤。其生物學行為、病理形態及臨床特征具有高度異質性，合理分類既是正確診治這組復雜疾病的前提，也是病理學家、臨床醫師及科學研究者進行信息交流的通用語言［1］。WHO采用臨床表現、組織病理學、免疫標記、細胞遺傳學及基因分析相結合的方法，提出了淋巴造血組織腫瘤新的分類［2］。目前已開始研究惡性淋巴瘤的WHO新分類與其預后之間的關系，本研究目的是通過對135例惡性淋巴瘤的病理切片重新分類以及通過電話及家訪等形式，探討臨床病理因素與預后之間的相關性，為臨床有效診治惡性淋巴瘤提供一些幫助。

1 材料與方法

1.1 實驗材料 (1)所有材料均來自大連市中心醫院病理科2000至2010年診斷的惡性淋巴瘤的病理切片及蠟塊，共計135例。復查全部病例的臨床病理資料，并根據情況補做相應的免疫組化指標，按照WHO新分類對所有病例重新分類。(2)主要試劑:鼠抗人單克隆抗體工作液，CD20、CD79α、CD3、CD5、CD45RO、CD23、CD10、CyclinD1、bcl-2 及 bcl-6、Elivision TM plus 檢測試劑盒均購自福州邁新生物技術開發公司。

1.2 實驗方法 采用免疫組化法，染色步驟參見試劑說明，對比清晰、準確定位且瘤細胞出現棕黃-棕褐色顆粒為陽性;定位不準，淡黃或不著色為陰性。陽性細胞數＞30%確定為該免疫組化標記物為陽性。

1.3 統計學分析 應用SSPS 3.0統計軟件，生存率采用醫學統計學中的壽命表法，各組間的生存率采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 (1)性別與年齡:135例患者中男75例，女60例，男女比為1.25∶1;發病年齡 ＜40 歲 34 例(25.2%)，40 ～60歲47例(34.8%)，＞60歲 54 例(40.0%)。(2)首發部位:首發于淋巴結內77例(57.0%)，淋巴結外58例(43.0%)。(3)治療情況:化療76例(56.3%)，未化療59例(43.7%);放療26 例(19.3%)，未放療109 例(80.7%)。

2.2 組織學分型 135例惡性淋巴瘤患者中，霍奇金淋巴瘤7例(5.2%)，非霍奇金淋巴瘤128例(94.8%)，其中非霍奇金淋巴瘤組織分為B細胞淋巴瘤86例(67.2%)和T細胞淋巴瘤42例(32.8%)。其中B細胞淋巴瘤86例包括濾泡性淋巴瘤38例，彌漫性大B細胞淋巴瘤31例，單核B細胞淋巴瘤8例，黏膜相關淋巴瘤5例，淋巴漿細胞淋巴瘤4例;T細胞淋巴瘤42例包括外周T細胞淋巴瘤28例，間變性大細胞淋巴瘤11例，細外NK/T細胞淋巴瘤2例，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤1例。

2.3 預后

2.3.1 采用電話、書信、家訪等形式隨訪，隨訪時間2000年1月至2010年9月。部位與預后:發生在淋巴結內和結外淋巴瘤的生存率和生存時間差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 不同首發部位與生存時間

2.3.2 分期與預后

2.3.2.1 據臨床觀察是否合并發熱、消瘦等分A癥狀及B癥狀，分期為A癥狀58例，平均生存時間為(71.8±2.9)個月，B癥狀34例，平均生存時間為(32.9±2.3)個月，A癥狀患者存活時間大于B癥狀患者(P＜0.05)。生存時間及生存曲線見表2。

表2 A及B癥狀與生存時間

2.3.2.2 臨床分期 將92例患者根據Ann-Arbor分期標準進行分期:Ⅰ期16例，Ⅱ期29例，Ⅲ期26例，Ⅳ期21例。各期生存時間和生存曲線見表3。

表3 臨床分期與生存時間

2.3.3 治療與預后

2.3.3.1 化療與預后:135例患者化療者76例，平均生存時間(60.9 ±2.7)個月，未化療者59 例，平均生存時間(22.4 ±1.9)個月，化療與生存時間和生存曲線見表4。

表4 化療與生存時間

2.3.3.2 放療與預后:135例患者放療者26例，平均生存時間為(53.6±2.3)個月，未放療者 109例，平均生存時間為(50.6±2.4)個月，放療與生存時間無相關性。見表5。

表5 放療與生存時間

2.3.4 組織類型與預后

2.3.4.1 128例非霍奇金淋巴瘤患者中，T、B 細胞類型之間的生存率與生存曲線見表6。

表6 T、B細胞類型之間的生存時間

2.3.4.2 86例B細胞淋巴瘤中選擇病例數較多的三組類型比較，第1組為濾泡性淋巴瘤(FL)38例，生存時間為(67.7±2.3)個月，第2組為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)31例，生存時間為(39.4±2.1)個月，第3組為單核樣B細胞淋巴瘤、黏膜相關及淋巴漿細胞型合并為邊緣區淋巴瘤(MZL)17例，生存時間(47.6 ±2.7)個月，各組之間比較(P ＞0.05)，可見 FL預后較好，DLBCL預后較差，MZL預后介于二者之間。

2.3.4.3 彌漫性大B細胞淋巴瘤相關免疫標記物與預后:見表7。

2.3.4.4 4、42例T細胞淋巴瘤中選擇病例數較多的兩類型比較，第1組為外周T細胞淋巴瘤(PTL)，第2組為間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)，兩型之間生存率與生存時間差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表8。

表8 T細胞類型之間的生存時間

3 討論

惡性淋巴瘤是一組高度異質性疾病，有關其分類研究過去一直是仁者見仁，智者見智，數種分類也各持所長，各抒己見［1，2］。WHO新分類在科學性和系統性上有很大的進步，是第一個集淋巴系、髓系、組織細胞和樹突狀細胞系的腫瘤性疾病于一體的分類［3，4］。近年來的免疫學、細胞遺傳學和分子病理學的進步已證明非霍奇金淋巴瘤是免疫系統細胞的克隆性擴增引起的腫瘤。一個理想的淋巴瘤分類不僅應有其理論基礎，形態學、免疫學和分子遺傳學特點，而且應與腫瘤的生物學行為互相聯系，更應經過大系列的臨床驗證后，證實其臨床意義;還應容易為病理學家所掌握，重復率高［5］。新的WHO分類，可以說是迄今為止最接近這一要求的。

近年來越來越多的國內外專家學者已開始研究惡性淋巴瘤的WHO分類與其預后之間的關系。但惡性淋巴瘤的預后受諸多因素的影響，如年齡、部位、臨床分期、病理分型、免疫分型、癥狀或體征、首發部位、治療情況等［6］。至今，有關于惡性淋巴瘤的最新病理分類與預后間相關性的研究報道甚少。

本研究旨在通過對所治惡性淋巴瘤患者的病理切片重新分類及隨訪，進一步探討上述兩者之間的相關性，達到通過對惡性淋巴瘤的病理分型來有效評價其預后，同時達到指導治療的目的。

惡性淋巴瘤為血液系統腫瘤之一［7］，其預后與許多因素有關［8，9］，通過本研究我們發現，惡性淋巴瘤的生存率與年齡、臨床分期、病理類型、免疫分型、首發部位、癥狀體征、治療情況等諸多因素相關，故惡性淋巴瘤的早期診斷、病理分型、早期治療是提高療效與預后的關鍵，臨床分期、病理分型對于治療方法的選擇至關重要［10］。我們對135例惡性淋巴瘤患者進行分析，結果顯示，在臨床資料中，患者的癥狀體征、臨床分期和是否化療對預后影響較大，本組病例中，A癥狀者預后較B癥狀者好;臨床分期Ⅰ、Ⅱ期患者預后較Ⅲ、Ⅳ期患者好，化療患者較未化療患者預后好(P ＜0.05)，與文獻報道［11，12］相同。本組病例臨床資料中，盡管性別、年齡和首發部位(淋巴結內或結外)對預后的影響無統計學意義(P＞0.05)，但從各組之間的生存率和生存時間仍可看出趨勢，即女性、年齡較大及發生在淋巴結外的淋巴瘤患者生存時間和生存率均大于相應對照組，提示其預后較好。

隨著醫學科學的不斷發展，惡性淋巴瘤的病理分類自六十年代以來，病理學家對病理分類進行了多次修改［13］，直至WH新的工作分類普遍被采用。工作分類對臨床的治療和預后判斷有重要的指導意義。135例NHL患者中，B細胞NHL 86例(67.2%)，生存時間 65.02 個月;T 細胞 NHL 42 例(32.8%)，生存時間40.60個月(P＜0.05)，說明B細胞淋巴瘤的預后要好于T細胞淋巴瘤，與文獻報道［14］相同。同時對B細胞類型和T細胞類型中常見的病理類型［15，16］進行比較，結果顯示濾泡性淋巴瘤預后較好，彌漫性大B細胞淋巴瘤預后較差，單核B細胞、黏膜相關及淋巴漿細胞性淋巴瘤預后介于上述兩者之間。在T細胞淋巴瘤中，由于各組織類型病例數較少，本研究僅對病例數較多的外周T細胞淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤的預后進行了比較，結果顯示外周T細胞淋巴瘤預后比間變性大細胞性淋巴瘤預后好，與文獻報道［17］相同。

總之，本組病理類型中，B細胞淋巴瘤預后較T細胞淋巴瘤好;在各組織類型中，以惰性淋巴瘤(濾泡性淋巴瘤和邊緣區淋巴瘤)預后較好，侵襲性淋巴瘤(彌漫性大B細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤)預后較差。說明WHO新分類與預后密切相關，可作為臨床治療和判斷預后的重要指標。

近年來，隨著遺傳學和分子生物學的深入研究，發現淋巴瘤的許多遺傳學和分子生物學改變與預后密切相關，其中研究深入的為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。研究發現，DLBCL中B細胞的組織來源有兩種，一種來自正常淋巴組織的生發中心B細胞，一種來自外周血活化的B細胞，兩者預后不同，濾泡中心B細胞來源的DLBCL預后較外周血活化B細胞來源的DLBCL好。由于兩種來源的B細胞遺傳學和分子生物學改變不同，導致其免疫標記物的表達有所不同，據文獻報道，Bcl-6/CD10陽性的DLBCL來自濾泡中心B細胞，預后較好，而Bcl-2陽性;Bcl-6/CD10陰性DLBCL來自外周血活化B細胞，預后較差［18］。Ki-67在細胞周期的 G、S、G2和 M 期中表達，Ki-67陽性細胞的比率反映進入細胞周期的增生比率。在DLBCL中，增生細胞的比率30%～100%，大多數研究表明高增殖活性是預后不良的指標之一。為了探討DLBCL中免疫標記物對預后判斷的意義，本組對31例DLBCL免疫標記物與預后的關系進行了分析，結果顯示，在本組病例中，Bcl-6/CD10、Bcl-2、Ki-67對DLBCL預后的判斷無顯著意義，可能與病例數較少，隨訪時間較短有關。

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