黏膜下注射5-氟尿嘧啶聯(lián)合術(shù)后灌注吡柔比星預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)臨床分析

潘力民，韋英光，盧 榮，磨 誠

南寧市第九人民醫(yī)院外二科，廣西南寧 530409

膀胱腫瘤是男性生殖系統(tǒng)中最常見的腫瘤，其中，淺表性膀胱癌占膀胱癌70%～80%，大多可采用尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TUR-BT）取得較好的近期療效，但術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率可達50%～70%[1]。因此，如何預(yù)防膀胱腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床重要課題之一。目前，預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的最常用治療手段是膀胱內(nèi)灌注，但單純的膀胱內(nèi)灌注化療藥物并不能取得很好的預(yù)防復(fù)發(fā)效果。為了尋找一種更合理有效的聯(lián)合治療方案，降低膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率和進展率，本研究采用膀胱腫瘤電切術(shù)（TUR-BT）中黏膜下注射5-氟尿嘧啶（5-FU），術(shù)后定期膀胱灌注吡柔比星（THP）的方法，取得了滿意療效。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2003年1月～2007年12月在南寧市第九人民醫(yī)院泌尿外科行TUR-BT術(shù)后病理證實為膀胱移行細胞癌患者69例，其中，男 42例，女27例；年齡 35～77歲，平均 53歲；單發(fā)腫瘤48例，多發(fā)腫瘤21例；腫瘤分級為G1級45例，G2級24例；腫瘤分期為Tis期4例，Ta期11例，T1期54例。69例患者分為單純THP灌注組（THP組，36例），和術(shù)中黏膜下注射5-FU，術(shù)后THP灌注組（5-FU+THP組，33例），兩組在年齡、性別、腫瘤數(shù)目、分期、分級、手術(shù)方法及術(shù)后處理方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)治療方法 采用TUR-BT方法切除腫瘤組織至肌層，并對腫瘤組織周圍2 cm內(nèi)及可疑病灶采用電灼。

1.2.2 灌注方法 患者于TUR-BT術(shù)后24 h內(nèi)膀胱灌注1次，THP組為THP 30 mg溶于40 ml 0.9%氯化鈉注射液，膀胱灌注。出院后每周1次，共8次，再每半月1次，共4次；再每月1次，共8次；療程為1年。灌注后THP在膀胱內(nèi)保留40min，每10 min變換1次體位。

1.2.3 黏膜下注射方法 關(guān)閉膀胱前5-FU 500 mg，經(jīng)60 ml生理鹽水稀釋后，注射器抽取，用5號針頭作膀胱黏膜下廣泛浸潤注射，重點注射部位為膀胱腫瘤基底部周圍、兩側(cè)壁、三角區(qū)及頸部。 于術(shù)后 1、2、3、6、9、12、18、24、36 個月行膀胱鏡檢查，再通過自制注射針經(jīng)膀胱鏡行黏膜下注射。

1.3 隨訪

術(shù)后第1年，每月做尿脫落細胞檢查1次，每次連續(xù)3次晨尿，每3個月復(fù)查1次膀胱鏡；第2年，每3個月做尿脫落細胞檢查1次，每6個月復(fù)查1次膀胱鏡，觀察腫瘤有無復(fù)發(fā)，如有可疑病變，即行活體組織檢查以明確有無腫瘤復(fù)發(fā)，隨訪3年。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組隨訪9～36個月，平均19個月，所有患者沒有失訪情況發(fā)生，患者均能耐受黏膜下注射和膀胱灌注，未見全身藥物不良反應(yīng)，少數(shù)患者灌注后出現(xiàn)尿路刺激癥狀，一般1～2 d后緩解，血常規(guī)、肝功能、腎功能無明顯變化。

2.2 不同治療方法對膀胱癌復(fù)發(fā)率的影響

THP組復(fù)發(fā)11例，復(fù)發(fā)率為30.6%，其中，原位復(fù)發(fā)4例，異位復(fù)發(fā)7例；5-FU+THP組復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為9.1%，其中，原位復(fù)發(fā)1例，異位復(fù)發(fā)2例；兩組累積復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組膀胱癌復(fù)發(fā)情況（例）

2.3 不同治療方法對膀胱癌進展率的影響

THP組36例患者中有5例進展，進展率為13.9%，其中，3例 T1G2進展為 T2G2，2例 TaG1進展為 T1G1；5-FU+THP組33例患者中有1例進展，由T1G2進展為T2G2，進展率為3.1%；應(yīng)用確切概率法比較，兩組進展率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見腫瘤，淺表性乳頭狀瘤是膀胱癌患者初次發(fā)病的主要臨床表現(xiàn)。膀胱癌行單純切除后復(fù)發(fā)率高，并有部分復(fù)發(fā)病例伴有惡性程度增高或浸潤能力增強，最終發(fā)展成浸潤癌[2]。膀胱腫瘤發(fā)生率逐漸增加，但死亡率增加不明顯，可能與臨床上采用多種方法預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)。因此，如何預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)是臨床的重要課題之一。大量臨床研究證實，采用定期膀胱灌注化療藥物或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑可防治膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，但效果并不理想。

預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)的理想藥物應(yīng)具有能達到膀胱上皮內(nèi)高藥物濃度、腫瘤細胞高敏感性、全身吸收量少、不良毒副反應(yīng)低等特點。THP是一種新型半合成蒽環(huán)類抗惡性腫瘤抗生素，其作用機制是通過直接嵌入DNA雙螺旋鏈，抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡[3]。研究顯示，單純術(shù)后膀胱內(nèi)灌注THP，膀胱癌的復(fù)發(fā)率為35%左右[4]，與本研究結(jié)果30.6%接近。

動物實驗及臨床觀察發(fā)現(xiàn)應(yīng)用5-FU進行膀胱黏膜下注入，可提高局部藥物濃度，增強對殘留癌細胞的殺滅作用，可導(dǎo)致癌細胞核腫脹或固縮、細胞質(zhì)空泡形成和灶性壞死，使整個癌巢處于中毒變性狀態(tài)[5]。李哲勛等[6]的研究結(jié)果顯示膀胱黏膜下注入5-FU，膀胱癌復(fù)發(fā)率為19.0%。本研究采用聯(lián)合用藥的方法，術(shù)后膀胱癌復(fù)發(fā)率為9.1%，顯著低于單獨用藥組，但進展率變化不大，可能與樣本量少有關(guān)。黏膜下注射5-FU聯(lián)合術(shù)后灌注THP，可以發(fā)揮協(xié)同抗癌效應(yīng)，從而帶來更好的治療效果，為膀胱癌的治療提供了有效方法。

[1]陳曉,李賢羿,韓志文,等.TUR-Bt術(shù)后膀胱內(nèi)灌注吡柔比星預(yù)防復(fù)發(fā)的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2001,28(6):447-448.

[2]Lutzeyer W,Rubben H,Dahm H.Prognostic patameters in superficial bladder cancer:an analysis of 315 cases[J].J Urol,1982,127:250-252.

[3]Nakagawa S,Kojima M,Takada H,et al.Short-duration bladder instillation therapy with pirarubicin for superficial bladder tumor based on pharmacodynamic study[J].Gan To Kagaku Ryoho,2002,19(11):1873-1877.

[4]Okamura K,One Y,Kinukawa T,et al.Randomized study of single early instillation of(2’R)-4’-o-tetrahydropyranyl doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma[J].Cancer,2002,94(9):2363-2368.

[5]趙丕顯,蘭之太,牛魁武.動脈灌注配合手術(shù)中區(qū)域注射抗癌藥物治療膀胱腫瘤療效觀察[J].中華泌尿外科雜志,1986,7(2):340-341.

[6]李哲勛,王貴平,陳海濤,等.黏膜下注射5-Fu預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2002,36(3):229-231.