通過孕期篩查和干預降低東莞地區重型地中海貧血胎兒的出生率

隗伏冰，張秀果，鐘 梅，李 清，王志堅，周玉玲，周浩云，葉巧和，劉嬌蘭，盧巧云

(1.廣東省東莞市婦幼保健院，廣東 東莞 523000 2.廣東省東莞市厚街人民醫院，廣東 東莞 523000 3.廣東省廣州南方醫院，廣東 廣州 510000 4.廣東省東莞市人民醫院，廣東 東莞 523000 5.廣東省東莞市石龍人民醫院，廣東 東莞 523000 6.廣東省東莞市東華醫院，廣東 東莞 523000 7.廣東省東莞市大朗醫院，廣東 東莞 523000 8.廣東省東莞市長安醫院，廣東 東莞 523000)

地中海貧血(簡稱地貧)是由于珠蛋白基因缺陷而引起的一種遺傳性溶血性疾病，分布于我國長江以南的廣大地區，以廣西、海南、廣東等地最為多見。徐湘民等調查了廣東省五個代表性地區，發現廣東省人群中α-和β-地貧平均攜帶率分別為8.53%和2.54%［1］。作為一種嚴重的致死或致殘性單基因遺傳病，地貧在這些地區已成為嚴重的公共衛生問題。東莞市位于廣東省東南部，珠江口東岸，東江下游的珠江三角洲，為廣東省的經濟重鎮，同時也是地貧的高發地區之一。本文針對東莞市妊娠期婦女及新生兒進行了地貧遺傳篩查，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 人群樣本：2009年1月至2010年9月，東莞市婦幼保健院、東莞市人民醫院、東莞市東華醫院、東莞市厚街醫院、東莞市大朗醫院、東莞市長安醫院共分娩91520人次，我們收集了以上六所醫院孕12周前開始接受系統產檢和地貧篩查孕婦75074例，其中廣東戶籍10114人，外省戶籍64960人。

1.2 篩查方法

1.2.1 篩查路線：對所有孕12周前首次開始接受正規產前檢查人群進行血常規檢查，表現地貧特征者行血紅蛋白電泳檢查，出現異常血紅蛋白帶，配偶行血常規和血紅蛋白電泳，配偶為陽性者，雙方行基因診斷，雙方為同型基因攜帶者，行胎兒基因診斷和常規胎兒彩色多普勒B超檢查，經診斷為重型地貧兒，適時終止妊娠。對于不同意接受和其它原因未能行胎兒基因診斷的孕婦，行動態追蹤胎兒彩色多普勒B超檢查，診斷為水腫胎，選擇終止妊娠，引產后行胎兒臍血基因分析，驗證是否為重度地貧。對出生的新生兒臍血進行血紅蛋白電泳檢查，陽性者行基因診斷。

1.2.2 地貧的篩查方法：所有孕婦首次產檢時行血常規和血紅蛋白電泳分析，如MCV＜80fl或/和MCH＜27pg，HbA2＜2.5%.或出現異常血紅蛋白帶(HbH，HbBart＇s)，判斷為α-地中海貧血表型陽性;如MCV＜80fl或/和 MCH ＜27pg，HbA2＞3.5%，或/和出異常血紅蛋白帶(HbF＞2.0%)，則判斷為β-地中海貧血表型陽性。

1.2.3 基因診斷方法：對標本采用gap－PCR和反向點雜交(RDB)技術對表型陽性樣本進行α－地貧基因和β－地貧基因定型，“未知”樣本則進行DNA直接測序分析。

1.2.4 產前胎兒標本的采取方法方法：中孕(15-22周)選擇羊膜腔穿刺術取羊水做地中海基因檢查。中孕后期或晚孕(24-30周)選擇臍血穿刺術取胎兒臍帶血做地中海貧血基因檢查。手術前B超定位，常規消毒鋪巾后在B超引導下避開胎兒和胎盤抽羊水20mL或臍血1mL，抽提DNA后按上述方法進行基因診斷。

1.2.5 三維B超診斷方法：采用B型超聲儀檢測，盡可能診斷巴氏水腫胎兒。根據李勝利［2］等關于地貧胎兒的超聲診斷標準：設定心胸比值＞0.50(孕12-19周)，心胸比值＞0.52(孕20-25周)，胎盤厚度增加(≥30 mm)為異常胎兒的診斷界值。

2 結果

2.1 孕婦地貧篩查和產前診斷數據情況：六所醫院分娩總數91520人次，篩查孕婦例數：75074人，篩查覆蓋率為82%，其中廣東省戶籍：10114人 ，外省戶籍：64960人，地貧篩查數據見表1。

表1 孕期地貧篩查數據分析表

2.2 阻斷重度地貧兒的數據：我們共阻斷了18例重度地貧兒出生(其中12例α重度地貧兒，6例β重度地貧兒)，結果見表2。

2.3 α-重度地貧兒的B超診斷價值：經產前診斷的α-重度地貧兒9例，均在妊娠中晚期經B超同時診斷，診斷符合率100%。不同意或其它原因未行產前診斷100例，通過動態追蹤B超檢查在妊娠中晚期診斷水腫胎4例，引產后行胎兒臍血基因分析，驗證為α重度地貧3例，1例為其它原因所至水腫胎，地貧診斷符合率100%。

2.4 新生兒篩查情況：我們共篩查新生兒68317人，篩查率92%，其中0例重型地貧胎兒出生。

表2 阻斷重度地貧兒出生數據表

3 討論

地中海貧血是一種常染色體隱性遺傳病，是我國南方最常見和危害最大的遺傳病之一［3］，按受累基因分為α地中海貧血和β地中海貧血，重型α地中海貧血胎兒(巴氏水腫胎)多在妊娠末期胎死腹中或產下30min內死亡;重型β-地中海貧血是威脅生命的嚴重疾病，一般出生后4-6個月發病，患兒發育不良，出現中度到重度貧血，需要依靠長期輸血維持生命，且多在童年夭折，給家庭和社會帶來沉重的精神和經濟負擔。

我們聯合六家醫院共篩查孕婦75074人，我們發現夫妻同基因地貧病例數79人，高風險人群率為：0.10%，明顯低于文獻報道的0.329%［4］。分析與東莞市分娩多為外來人口有關。我們篩查出重度地貧兒18例，其中16例父母為廣東省戶籍人口，其發生率為0.15%。

經過我們系統篩查阻斷重度地貧共計18例，無1例重癥地貧兒出生，說明我們的篩查方法有效，可行。我們通過聯合產前診斷和/或B超來篩查重度地貧兒，并予以引產，降低了圍產兒的死亡率和出生缺陷的發病率，對提高出生人口的素質，切實做好優生優育工作具有重要的意義。

α-重度地貧胎兒最常見的超聲表現是胎兒水腫。胎兒水腫占同期畸形兒數的78%，其中大部分為血紅蛋白巴氏胎兒水腫，84%-100%產前可經B型超聲發現［5］。此外有關研究表明，α-重度地貧胎兒在孕早期(12-13周)可出現頸褶厚度增加等［6］、孕中期可有心胸比例增大，胎盤厚度增加(≥30 ram)、腸道出現強回聲等改變［7］。最常見的胎兒水腫聲像可出現于12-40周，但大多出現于妊娠中晚期。我們的結果顯示對α一重度地貧高風險人群行追蹤B超檢查，觀察是否有水腫胎的聲像學特征，結果在妊娠中晚期診斷符合率為100%。因此，我們的經驗是基層醫院在地貧篩查過程中，如發現夫妻雙方均為α-地貧基因，如患者堅決拒絕或其它原因不可以行侵入性產前診斷，可適當放寬指征，通過追蹤B超檢查診斷為水腫胎，適時終止妊娠。但是需要指出的是盡早進行產前診斷，則可以早期終止妊娠，避免水腫胎引起的產時、產后出血，妊娠期高血壓疾病，胎盤早剝等危重產科并發癥。

夫婦雙方攜帶β-地中海貧血基因，即有25%機會生育重型β-地中海貧血胎兒。目前地中海貧血尚無有效根治方法，產前診斷是唯一避免重型β-地中海貧血患兒出生的有效手段。高風險孕婦應列為地貧相關知識健康教育的重點對象，讓其自覺提高防范意識，主動接受產前診斷。

產前基因診斷方法：妊娠10-14周：絨毛膜穿刺抽取絨毛;妊娠15-22周：羊膜腔穿刺抽取羊水、妊娠24-30周胎兒臍靜脈穿刺取胎兒血，從絨毛或羊水胎兒組織、胎兒血提取DNA，進行基因分析。確診胎兒為重型地貧建議終止妊娠。

［1］Xu X m，Zhou Y q，Luo Gx，et al.The prevalence and spectrum of α and β thalassaemia in Guangdong Province：implications for the future health burden and population screening［J］.Clin Pathol，2004，57：517-522.

［2］李勝利.胎兒畸形產前超聲診斷學［M］.北京：人民軍醫出版社，2004.102-204.

［3］杜傳書.地中海貧血研究的現狀與未來［J］.中華醫學遺傳雜志，1996，13：257.

［4］楊林，陳萍姣，馮建青，等.13655例地中海貧血篩查結果分析［J］.中國婦幼保健，2005，21(23)：3106-3107.

［5］陳曉燕.梁勁荃.胎兒水腫114例臨床分析［J］.醫學理論與實踐，2001，14(7)：615-616.

［6］Lam YH，Tang MH，Tse HY.Ductus venosus doppler study in fetuses with homozygous alpha--thalassemia--1 at 12 to 13 weeks of gestation［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2001，17(1)：30-33.

［7］Tongsong T，Wanapirak C，Sirichotiyakul S，et al.Fetal sonographic cardiothoracic ratio at midpregnancy as a predictor of Hb Bart disease［J］.Ultrasound Med，1999，18(12)：807-811.