冠心病合并糖尿病患者胰島素抵抗及其抵抗素相關性分析

張曉丹 張月蘭 趙紅麗

IR是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態。IR是肥胖、糖尿病和高血壓等的共同發病基礎，是糖尿病及冠心病重要的危險因素。國外學者對人群進行前瞻性研究中發現血漿胰島素水平升高與冠心病發病的危險增高有獨立相關性[1-3]。國內學者在大量的臨床研究中也發現IR與冠心病關系密切[4-6]。

RE是2001年STEPPAN等在研究抗糖尿病新藥(噻唑烷二酮類化合物)發現的一種富含半胱氨酸(cys)的蛋白質。大量實驗證明，RE不僅參與2型糖尿病，IR和肥胖的發生，而且是重要的血管活性物質，可直接或間接影響血管內皮細胞的功能，造成局部或全身的炎癥狀態，參與血栓的形成和發展，與心血管疾病的不良預后密切相關[7]。國內外大量研究已證實RE參與IR。

大規模雙盲前瞻性流行病學調查顯示，血漿高RE水平是心肌梗死的一個重要危險因素，循環中RE濃度與心肌梗死的發生發展正相關，在排除了冠心病，炎癥，肥胖，IR等因素后此相關性仍然存在[8]。Piestrzeniewicz K 等[9]研究發現，心肌梗死患者RE水平與肥胖明顯正相關，并通過炎癥反應促進合并癥的發生。不過也有動物實驗發現，預先用RE處理心臟，可以減輕缺血再灌注模型小鼠的心肌損傷，減小心肌梗死面積，對心臟起到保護作用。可能與RE作用時間較短，尚未造成局部的炎癥介質浸潤有關，且鼠和人具有種屬差異。因此，RE對人心臟的作用還有待深入研究[10]。本研究旨在觀察冠心病合并糖尿病患者IR及其RE的相關性，揭示二者的內在聯系，為防治糖尿病心血管并發癥提供新的理論依據，同時為新的診療技術及藥物開發提供目標靶點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2010年9月至2010年12月于我科住院的冠心病合并糖尿病患者(CHD+DM)60例，男39例，女21例，平均年齡(64.6±10.7)歲，入選同期住院的冠心病患者(CHD)60例，男34例，女26例，平均年齡(64.8±11.4)歲，另健康對照組50例，男27例，女23例，平均年齡(62.3±11.6)歲。冠心病者冠狀動脈造影示至少一支冠脈狹窄大于等于50%;糖尿病者均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。排除標準:①除外心肌梗死、腦血管意外、妊娠及嚴重肝腎功能不全。②無糖尿病急性并發癥。③無甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病及出凝血疾病。④無慢性消耗性疾病、惡性腫瘤及結締組織病等。

1.2 研究方法 所有入選住院患者均于住院后首次清晨空腹抽取肘靜脈血4 ml，無需抗凝，3000r/min離心20 min，取血清置于-70℃冰箱保存，批量測定。

1.2.1 血清抵抗素測定 采用ELISA法檢測各組的血清RE，空腹血糖(FBG)及空腹胰島素(FINS)。試劑盒由上海活樂生物科技有限公司提供，批內差異＜9%，批間差異＜11%。

1.2.2 胰島素抵抗指數 IRI根據自我平衡模型分析法HOMA model計算:IRI=FINS FBG/22.5[11]。

1.2.3 血脂測定 檢測總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)，甘油三酯(TG)，儀器為日立7170S全自動生化分析儀。

1.3 統計學方法 使用 SPSS 13.0統計軟件進行分析。計量資料以()表示。組間均值比較用ANOVA方差分析;計數資料采用χ2檢驗;相關分析選用Pearson相關分析。P＜0.05被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者一般臨床資料比較如表1所示，CHD+DM組較其它兩組TC，TG，LDL增高(P＜0.05)且男性多，患高血壓比例大。糖尿病患者所伴隨的高TG、LDL及低HDL血癥與冠心病有密切關系。

2.2 各組患者FBG，FINS，RE及IRI水平比較 如表2所示，與健康對照組比較，CHD+DM組及CHD組FBG，FINS，RE及IRI明顯增高(P＜0.05)，CHD+DM組與CHD組比較FBG，FINS，RE 及 IRI增高(P ＜0.05)。

表1 各組患者一般臨床資料

表2 各組患者空腹血糖，空腹胰島素，抵抗素及胰島素抵抗指數

2.3 CHD+DM，CHD患者 RE，IRI相關性分析 RE與 IRI呈正相關(r=0.372，P=0.021);RE與 HDL呈負相關(r=-0.311，P=0.048);與 TC 呈正相關(r=0.502，P=0.014);與LDL 正相關(r=0.388，P=0.055)。

3 討論

在眾多心血管疾病的危險因素中IR處核心地位，IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在。它是糖尿病，肥胖癥和高脂血癥等疾病的基本特點之一，同時也是以內皮功能紊亂為特征的高血壓，冠心病，動脈粥樣硬化的重要組成部分。

人類RE主要在單核細胞和巨噬細胞中表達，具有抵抗胰島素的作用。2007年，Onk等[12]提出血漿RE是2型糖尿病患者患心血管疾病的生物學標志。2009年，Wang等[13]直接得出血漿RE水平與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度相關的結論。因此，有學者提出血漿RE升高是冠狀動脈粥樣硬化的危險因素[14]。研究顯示RE的功能是作為一種信號以使胰島素作用下的葡萄糖攝取減少，從而減弱胰島素的作用[15]。這些研究表明RE和IR密切相關。多項研究表明，IR是2型糖尿病發病的中心環節，而血清RE水平與IR呈正相關性，并且IR已成為冠心病的獨立危險因素[16]。它在冠心病發生、發展中的作用逐漸受到心血管病學者們的重視[17-18]。因此IR不但是冠心病的危險因素，而且也是冠心病預后不良的指標[19，20]。有研究證明[21]，RE 水平在急性冠脈綜合征發病后3～6 h即可升高，且與冠心病患者未來心血管死亡風險中度相關。Burnett等[22]發現早發冠心病患者血漿RE水平明顯升高，且這些血漿RE水平高的個體更容易發生冠心病，RE水平每升高10 ng/ml，冠心病提早發生的風險增加80%。

RE的發現與研究對IR及冠心病發病等問題有了進一步認識和發展[23]，RE作為連接肥胖﹑糖尿病﹑動脈粥樣硬化﹑高血壓和冠心病的分子基礎，與冠狀動脈斑塊發生發展及穩定性有關，在大量的實驗室及臨床研究中提示，RE與IR、2型糖尿病及其心腦血管疾病之間存在相關關系。但是由于RE的作用機制尚未完全闡明，在臨床實踐中尚未被作為常規化驗。對RE的分子生物學特性、作用的受體及受體分布、調節因素還需深入研究。本研究提示RE與IR呈正相關，RE與IR水平與冠狀動脈斑塊穩定性有關，但樣本量偏小，測得相關數據有限，在今后研究中進行亞組分析，如觀察降糖藥物對RE是否有影響;觀察其他生化指標與RE是否相關，以進一步完善該項研究，充分利用研究資源和數據，為臨床工作提供理論基礎。

[1]Pyonila M，Miettinen H，Halonen L，et al.Insulin resistance syndrome predicts the risk of coronary heart disease and stroke in healthy middle-aged men:the 22-year follow-up results of the helsinki polieemen study.Azterioscler Thromb Vase Biol，2000，20(2):538-544.

[2]Fontbonne AM，Charles MA，Thibult N，et al.Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population:the paris prospective study，15-year follow-up.Diabetologia，1991，34(5):356-359.

[3]Kareinen A，Viitanen L，Halonen P，et al.Cardiovascular risk factors associated with insulin resistance cluster in families with earlyonset coronary heart disease.Arterioscler Thomb.Vasc Biol，2001，21(8):1346-1352.

[4]趙淑萍，戴巖峰，李蕊仙，等.胰島素抵抗綜合征與冠心病的相關性.中國誤診學雜志，2006，6(18):3501.

[5]蔡琳.劉漢雄，燕純伯，等.胰島素抵抗與冠狀動脈狹窄嚴重程度的關系.中華心血管病雜志，2001，29(9):538-541.

[6]尹朝霞，洪濤，蔣捷，等.胰島素抵抗與冠心病危險因素及冠狀動脈病變程度的相關分析.中國介入心臟病學雜志，2003，11(5):258-260.

[7]Fargnoli JL，Sun Q，Olenczuk D，et al.Resistin is associated with biomarkers of inflammation while total and high-molecular weight adiponectin are associated with biomarkers of inflammation，insulin resistance，and endothelial function.Eur J Endocrinol，2010，162(2):281-8.

[8]Frankel DS，Vasan RS，D＇Agostino RB Sr，et al.Resistin，adiponectin，and risk of heart failure the framingham offspring study.Am Coll Cardiol，2009，53(9):754-762.

[9]Piestrzeniewicz K，Uczak K，Komorowski J，et al.Resistin increases with obesity and atherosclerotic risk factors in patients with myocardial infarction.Metabolism，2008，57(4):488-493.

[10]Gao J，Chang Chua C，Chen Z，et al.Resistin，an adipocytokine，offers protection against acute myocardial infarction.Mol Cell Cardiol，2007，43(5):601-609.

[11]Wai.I，Ace TM，Matthews D R.The assessment of insulin resistance in man.Diabet Med，2002，19:527-534.

[12]On YK，Park HK，H yonMS，et al.Serum resistin as a biological marker for coronary artery disease and restenos is in type 2 diabetic patients.Circ J，2007，71(6):868-873.

[13]Wang H，Chen DY，Cao J，et al.High serum resistin level may be an indicator of the severity of coronary disease in acute coronarysyndrome.Chin Med Sci J，2009，24(3):161-166.

[14]de Luis DA，Sagrado MG，Conde R，et al.Relation of resistin levels with cardiovascular risk factors，insulin resistance and inflammation in na?ve diabetes obese patients.Diabetes Res Clin Pract，2010，89(2):110-114.

[15]Steppan CM，Bailey ST，Bchat S，et al.The hormone resistin links obesity to diabetes.Nature，2001，409:307-312.

[16]Rangwala SM，Rich AS.Abnormal glicosehomeostasis due to chronic hyperresistinemia.Diadetes，2004，53:1937-1941.

[17]林瓶香.代謝綜合征.國外醫學內分泌學分冊，2004，24(4):261-263.

[18]Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease.Diabetes，1988，37(12):1595-1607.

[19]韓靜，王健，江霞.胰島素抵抗與冠心病.河北醫學，2005，11(11):994-996.

[20]李斌，吳永新.冠心病患者冠狀動脈病變與胰島素抵抗的相關性研究.廣東藥學院學報，2005，21(3):345-350.

[21]Lubos E，Messow CM，Schnabel R，et al.Resistin，acute coronary syndrome and prognosis results from the athero gene study.Atherosclerosis，2006，193(1):121-128.

[22]Burnett MS，Lee CW，Kinnaird TD，et al.The potential role of resistin in atherogenesis.Atherosclerosis，2005，182:241-248.

[23]王海霞，趙令時，郝軍強.血清抵抗素與中年男性冠狀動脈病變程度的相關性研究.醫學信息，2010，2(23):30-31.