我院2009年萬古霉素使用合理性分析

高錦娟，陳風希

(1.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003;2.福建中醫藥大學藥學系，福建 福州 350003)

萬古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)等所致重癥感染的首選抗生素，在臨床治療學上占有重要地位。但因其具有較大的耳、腎毒性，加上近年來相繼出現耐萬古霉素腸球菌(VRE)和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)[1]，萬古霉素的臨床合理應用引起了醫藥界的高度關注。筆者回顧性調查了本院2009年使用了萬古霉素的78例住院患者的病歷，了解和評價醫院住院患者萬古霉素應用情況，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性調查方法，統計2009年我院住院患者應用萬古霉素(商品名穩可信)的病歷共78份，通過查閱病歷，獲取有關臨床信息。具體包括患者年齡、性別、臨床診斷、科室，用藥劑量、用法、使用時間、合用抗感染藥物病原學檢查、藥物敏感性試驗，血藥濃度監測、用藥前后實驗室檢查指標等，逐項錄入計算機，采用Excel數據處理系統進行相關統計分析。

1.2 用藥合理性判斷標準

萬古霉素的適應證為耐藥革蘭陽性菌所致的嚴重感染，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)或耐甲氧西林凝固酶陰性菌(MRCNS)、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)所致感染;青霉素過敏患者的嚴重革蘭陽性菌感染;粒細胞缺乏癥高度懷疑革蘭陽性菌感染;口服可用于經甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎。參照《抗菌藥物臨床應用指導原則》及相關文獻[2]，并根據具體應用情況分為合理、基本合理、不合理。詳見表1。

表1 抗菌藥物合理應用判斷標準

1.3 藥物利用情況

根據第15版《新編藥物學》和藥品說明書規定確定萬古霉素的限定日劑量(DDD)，計算其藥物利用指數(DUI值)。DUI=用藥總量/(用藥天數 ×DDD)。DUI＞1表示使用不合理，DUI≤1表示使用合理。

1.4 臨床療效評價

按照衛生部1993年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，臨床療效分為痊愈、顯效、進步、無效4級。痊愈為癥狀、體征、實驗室檢查、病原學檢查均恢復正常;顯效為病情明顯好轉，但上述4項有1項未完全恢復正常;進步為用藥后病情有所好轉，但不夠明顯;無效為用藥72 h后病情無進步或加重。以痊愈、顯效、進步之和計算臨床有效率。

2 結果

2.1 患者一般情況

78例患者中，男50例，女28例;年齡最大91歲，最小14歲，平均69.10歲，60歲以上58例;住院總天數2 965 d，最長237 d，最短3 d，平均38.01 d;用萬古霉素總天數673.98 d，最長48 d，最短1 d，平均8.64 d;轉歸為臨床有效57例，自動出院11例，死亡10例。

2.2 感染類別分布

78例患者中，肺部感染57例(73.08%)，其次為腹部感染10例(12.82%)，再次為泌尿系統感染7例(8.97%)。57例肺部感染中，肺部與泌尿系統混合感染15例(26.32%)，肺部與血液混合感染7例(12.28%)，肺部與腹部混合感染1例(1.75%)。

2.3 病原學檢查與用藥情況

病原學檢查標本取自患者的痰液、血液、尿液等。78例患者中，76例(97.44%)進行了病原學檢查，57例(73.08%)進行了藥物敏感性試驗，其中葡萄球菌屬、腸球菌屬等革蘭陽性球菌均對萬古霉素藥物敏感。按照抗菌藥物合理應用判斷標準，治療用藥合理或基本合理50例(64.10%)。治療結束時有7例(8.97%)做了細菌學療效評價，其中細菌清除1例，未清除3例，部分清除3例。病原學檢查結果為金黃色葡萄球菌+其他葡萄球菌13例，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌32例，腸球菌10例，D群鏈球菌1例，革蘭陰性菌屬21例，真菌及其他17例，顯示一些病例存在混合感染。28例萬古霉素治療性應用不合理，包括選藥起點高10例(35.71%)，用藥時間過長12例(42.86%)，用藥時間過短3例(10.71%)，指征不明確2例(7.14%)，未對癥用藥1例(3.57%)。

2.4 藥物利用情況

萬古霉素總用藥量715.50 g，總天數673.98 d，DDD為2，DUI為0.53。

2.5 聯用抗菌藥物情況及臨床療效

78例患者中，聯用抗菌藥物者41例(52.56%)，包括聯用1種30例，聯用2種8例，聯用3種3例。78例患者中，痊愈20例，顯效28例，臨床有效率為61.54%。

3 討論

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌作為醫院感染的革蘭陽性菌的代表菌，其主要威脅是嚴重的耐藥性。2002年美國報道了世界上第一株耐萬古霉素金黃色葡萄球菌，引起了世界各國關注。如果萬古霉素大量、不合理使用，將導致越來越多的耐萬古霉素腸球菌(VRE)的出現。令人擔憂的是，體外已證明耐萬古霉素腸球菌的耐藥基因可以輕易地整合到金黃色葡萄球菌(SA)中，從而使后者對萬古霉素耐藥成為可能。因此，在細菌耐藥性日趨嚴重和復雜的今天，萬古霉素的合理應用是遏制耐萬古霉素金黃色葡萄球菌出現和蔓延的重要措施，應當引起高度重視。

本次調查中，萬古霉素的DUI值均小于1，說明我院萬古霉素的臨床應用從劑量方面說不存在濫用。

調查結果表明，萬古霉素用藥較多者為呼吸科與腎內科患者共40例(51.29%)，以60歲以上患者較多，共58例(74.36%)。有超過97%的患者進行了各種病原學檢查，有2例為經驗用藥，說明我院臨床對萬古霉素類藥物的治療原則認識較清楚，重視病原學證據的尋找。值得注意的是，在檢查結果中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌占金黃色葡萄球菌總數的71.11%。萬古霉素不合理用藥占總數的35.90%，以用藥療程不合理、選藥起點高為主。萬古霉素類藥物作為治療革蘭陽性菌的三線藥物，具有嚴重的腎、耳毒性，用藥療程要求嚴格。調查中有的患者萬古霉素類藥物使用時間較長，連用14 d以上的有12例，最長達48 d，超過抗生素合理用藥時間。去甲萬古霉素療程14 d及以上的肝功能異常發生率比小于14 d者高[3]，應用時應密切注意檢查肝功能。但另有些患者用藥時間過短，療程少于2 d者3例，除因患者死亡或住院時間過短不能繼續療程等原因外，也存在不合理因素。此外，選藥起點高也是臨床應用中存在的一大問題。上述不合理用藥情況應盡量避免，以減緩細菌耐藥的發生，防止不良反應出現，同時對減輕患者的經濟負擔也有益處。

從給藥劑量分析，78例患者中有3例已超過80歲高齡，但使用萬古霉素的劑量卻為0.5 g、每8 h給藥1次，也就是說1日總劑量有1.5 g，按照說明書要求，老年人的用量應適當減少，合適的劑量是每12 h 500 mg，或每24 h 1 g。萬古霉素主要以原形從腎小球濾過，經近端腎小管吸收和分泌而排泄，其血清半衰期與腎功能有關，若在體內蓄積，可能引起腎功能損害，進而影響其消除。老年人腎血流量僅為青年人的40%～50%，腎小球濾過率下降50%。經研究表明，老年人萬古霉素總清除率(CLt)的平均值僅為年輕人的69.89%，消除半衰期(t1/2β)的平均值可延長至年輕人的2.04倍，因此會影響腎臟對萬古霉素的清除，使其血漿濃度升高。若對老年患者按常規方案給藥，則可引起藥物體內蓄積，繼而致腎功能損害[4]。

聯合應用抗生素也應嚴格掌握應用指征。本次調查發現，聯合用藥涉及到19種抗菌藥物，萬古霉素類藥物與氨基苷類藥物(如依替米星)聯用3例。萬古霉素類藥物本身具有嚴重的腎、耳毒性，如果聯合使用氨基苷類藥物、含鉑抗腫瘤藥物，可引起腎功能、聽覺的損害及加重;與抗組胺藥合用，可掩蓋耳鳴、頭昏、眩暈等耳毒性癥狀，因其有潛在的不安全因素，應避免聯用。

78例患者均有腎毒性評定，即檢查了腎毒性指標。報告萬古霉素類藥物不良反應的有8例(10.26%)。臨床醫師發現其副作用后，均給予降低萬古霉素用量、替換其他藥物(如替考拉寧)或停用萬古霉素等措施。說明我院臨床萬古霉素用藥較為謹慎，對不良反應的監測比較嚴密，濫用等情況比較少見。老年人、新生兒及腎功能減退者應用萬古霉素類藥物時，應進行血藥濃度監測，調整給藥劑量，以提高用藥的安全性和有效性。本次調查78例患者中需進行萬古霉素血藥濃度監測者43例，但監測血藥濃度者僅有23例，占53.49%。這提醒我院臨床應加強這方面工作。

我院2009年萬古霉素臨床使用范圍比標準更寬，在一些危重患者抗感染用藥中成為首選，不合理用藥時有發生，但總體使用基本合理。以后應用時應注意與血藥濃度的動態監測相結合，實施個體化給藥方案，及時糾正加重腎損害的有關因素，如合并用藥、縮短療程等，使萬古霉素的應用更加安全、有效。

[1]李 靜.抗菌藥物發展及其細菌耐藥性[J].實用藥物與臨床，2005，8(5):35.

[2]呂曉菊.抗菌藥物合理應用[J].現代臨床醫學，2005，31(4):290.

[3]劉 楊，吳菊芳，蕭正倫，等.1 031例患者應用去甲萬古霉素不良反應觀察[J].中華內科雜志，2004，43(11):819.

[4]胡瑾瑜，施耀國，張 菁，等.萬古霉素在健康老年人和年輕人的藥動學[J].中國抗感染化療雜志，2003，3(3):138-142.