孟魯司特對哮喘患者白細胞介素10、白細胞介素25、嗜酸性粒細胞和IgE水平的影響

葉軍盼

(浙江省天臺縣中醫院呼吸內科，浙江 臺州 317200)

支氣管哮喘(以下簡稱哮喘)是一種慢性氣道變應性炎癥，多種炎癥細胞及其產生的細胞因子參與了哮喘的發病機制。隨著細胞生物學與分子生化學的不斷進展，許多與氣道炎癥有關的細胞因子受到重視，其中白細胞介素10(IL-10)和白細胞介素25(IL-25)是兩種重要的參與調節氣道炎癥的細胞因子[1]。孟魯司特是一種白三烯受體拮抗劑，近年來臨床研究發現其治療哮喘的療效確切[2]。筆者通過觀察孟魯司特對哮喘患者外周血IL-10和IL-25、嗜酸性粒細胞、免疫球蛋白E(IgE)水平以及肺功能的影響，探討了孟魯司特防治哮喘的臨床療效和可能的作用機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月至2010年2月在我院呼吸內科門診確診的急性發作期哮喘[3]患者45例作為治療組，其中男24例，女21例;年齡 18～54歲，平均(34.9±6.9)歲。所有患者在納入研究前4周內均無感染性疾病史和免疫抑制劑應用史，未曾用過類似白三烯受體拮抗劑、色甘酸鈉、酮替芬或其他抗組胺類藥物，無心、肝、腎等嚴重器質性疾病。另選取體檢中心的同期健康體檢者30例作為對照組，其中男16例，女14例;年齡21～57歲，平均(36.1±7.2)歲。兩組患者在性別、年齡方面比較無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

治療組患者予孟魯司特鈉片(商品名順爾寧，美國默沙東公司，批號為07265)10 mg口服，每晚1次，連用3月。治療期間病情反復發作者可吸入短效β2-受體激動劑。

1.3 觀察指標

治療組分別在治療前和治療3月后抽取靜脈血檢測血漿IL-10和IL-25含量、嗜酸性粒細胞計數和IgE水平，并檢測治療前后患者肺功能的變化。對照組僅在入組前檢測1次上述指標。

IL-10和IL-25含量檢測:采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血漿IL-10含量，雙抗體夾心固相酶聯免疫吸附法檢測血漿IL-25含量。試劑盒分別購自美國Neogen公司和美國R＆D公司，嚴格按試劑盒說明書進行操作。

嗜酸性粒細胞計數和IgE水平檢測:按常規法檢測外周血嗜酸性粒細胞的絕對數。采用免疫放射分析法(IRMA法)檢測外周血IgE水平，試劑盒購自北方免疫試劑研究所。

肺功能檢測:測定第1秒用力呼氣量(FEV1)和最大呼氣流速(PEF)，測得值均以占預計值百分比表示(FEV1%，PEF%)。肺功能由專人進行操作。

日夜間癥狀評分[4]:日間癥狀記分0分為無咳嗽、胸悶、氣喘、呼吸困難等癥狀;1分為癥狀輕或間隙出現，僅輕微不適，可能被忽視;2分為癥狀中度或頻繁出現，表現為不適或影響正?；顒又辽?次;3分為癥狀持續，影響活動。夜間癥狀記分0分為夜間無癥狀;1分為憋醒1次或早醒癥狀;2分為憋醒2次以上(包括早醒的癥狀);3分為夜間經常憋醒，但可間斷入睡;4分為失眠，端坐呼吸，不能平臥。

1.4 統計學方法

2 結果

結果見表1和表2。

表1 兩組患者IL-10，IL-25，IgE水平和嗜酸性粒細胞計數比較(±s)

表1 兩組患者IL-10，IL-25，IgE水平和嗜酸性粒細胞計數比較(±s)

注:與對照組比較，△P＜0.05，▲P＜0.01;與本組治療前比較，＊P ＜0.05。

組別對照組治療組 治療前治療后IL-10(ng/L)19.56±5.42 9.28±2.54▲15.74±4.56＊IL-25(ng/L)512.64±91.58 871.26±108.24△604.49±25.47＊IgE(IU/mL)72.61±18.45 205.69±47.82▲108.24±27.58＊嗜酸性粒細胞計數(×109/L)0.19±0.08 0.37±0.14△0.24±0.11＊

由表1可見，治療組患者治療前血漿IL-25和IgE水平、嗜酸性粒細胞計數明顯高于對照組，IL-10水平明顯低于對照組(t值分別為 2.80，2.46，3.73，2.59，P ＜0.05或 P ＜0.01);治療 3個月后患者血漿IL-25和IgE水平、嗜酸性粒細胞計數明顯降低，IL-10水平明顯上升，與治療前比較有顯著統計學差異(t值分別為2.41，2.18，2.57，2.28，P ＜ 0.05)?！纒)

表2 治療組患者治療前后肺功能和日夜間癥狀化較(

由表2可見，治療組患者治療3個月后，肺功能指標和日夜間癥狀均較治療前明顯改善(t值分別為 2.87，2.91，4.59，4.60，P ＜0.01)。

3 討論

嗜酸性粒細胞是參與哮喘氣道炎癥反應過程的主要效應細胞，其增多、浸潤是支氣管哮喘氣道炎癥主要的病理特征。IL-10主要由激活的單核巨噬細胞、部分淋巴細胞和上皮細胞等產生，對細胞因子具有調節作用，主要通過抑制抗原遞呈細胞、誘導T細胞不應答和對呼吸道內炎性細胞直接抑制，而在支氣管哮喘呼吸道炎癥發展中起負調節作用[5]。在哮喘的動物模型中，IL-10可以抑制過敏原介導的氣道炎癥和非特異性氣道反應;應用IL-10基因修飾的CD4+T細胞治療哮喘小鼠，能有效降低氣道炎癥和氣道高反應性，且與支氣管肺泡灌洗液中IL-10水平呈劑量依賴關系，并能被IL-10單克隆抗體所逆轉[6]。近來研究發現，IL-10可抑制嗜酸性粒細胞在氣道的聚集，抑制IgE產生，促進IgG4合成，在過敏性哮喘的病理生理過程中發揮重要作用[7]。IL-25是由活化的記憶T細胞和肥大細胞產生的一種前炎細胞因子，具有多效性，主要參與Th2細胞介導的免疫應答，可誘導多種趨化因子和細胞因子的表達，如通過促進IL-4，IL-5，IL-13的產生而在炎癥過程中發揮重要作用[8]。在對IL-25中和抗體處理變應原誘導小鼠哮喘模型的試驗中發現，IL-25的過度表達導致嗜酸性粒細胞增多，Th2細胞因子和血清IgE增加[9]。

白三烯(leukotrenes)是由花生四烯酸代謝產生并具有多種生物活性的脂肪酸，包括白三烯B4和硫肽白三烯兩大類，前者主要引起氣道變應性炎癥，后者是強烈的支氣管平滑肌收縮劑。白三烯B4主要通過趨化和激活中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞，使微血管通透性增強、黏膜水腫、腺體分泌增加而發揮氣道致炎作用。白三烯D4是硫肽白三烯中作用最強的介質，其誘發人類支氣管平滑肌痙攣和氣道高反應性的機制主要是通過直接刺激肺內特異性白三烯D4受體而發揮作用。白三烯的生物活性強烈，白三烯C4和白三烯D4刺激正常人氣道平滑肌收縮的生物學活性較組胺強1 000倍，且作用持久。因此阻斷白三烯合成或阻斷白三烯受體是支氣管哮喘特異性抗變態反應治療研究的熱點之一。孟魯司特鈉是新一代白三烯受體拮抗劑，能阻斷白三烯與受體的結合，阻斷白三烯的致炎作用，抑制氣道炎癥，緩解氣道痙攣，降低氣道高反應性，減輕氣道阻塞，從而有效控制哮喘癥狀，且不良反應少，患者依從性好[10]。本研究結果顯示，孟魯司特治療哮喘的臨床療效確切，能明顯改善患者的日夜間癥狀和肺功能，作用機制可能是通過下調血漿IL-25水平、上調IL-10水平，從而抑制嗜酸性粒細胞聚集，使B淋巴細胞分泌IgE減少。

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