復方丹參滴丸在腎移植術后早期應用的臨床研究

陳益榮，黃赤兵，范明齊，王平賢，馮嘉瑜，肖 亞

(中國人民解放軍第三軍醫大學第二附屬醫院泌尿外二科，重慶 400037)

在同種異體腎移植中，移植物都要經歷缺血-再灌注過程，缺血會導致移植物的損傷，而移植腎功能能否順利恢復與缺血-再灌注損傷的程度、術后移植腎微循環情況和免疫抑制劑的應用等有密切關系，且將直接影響到移植的效果。傳統活血化瘀中藥丹參對重要臟器的缺血-再灌注損傷有預防作用[1]，并具有改善微循環的作用[2]。本研究中，對腎移植受者應用復方丹參滴丸以探討丹參是否有助于術后移植腎功能的恢復。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月至2010年12月在我院行首次腎移植的受者78例，隨機分成兩組。治療組40例中，男26例，女14例;年齡20～61歲，平均(36.8±12.4)歲;尸體移植31例，親體移植9例;供者年齡(32.2±7.3)歲。對照組38例中，男22例，女16例;年齡20～59歲，平均(38.5±11.5)歲;尸體移植30例，親體移值8例;供者年齡(33.5±5.7)歲。兩組患者的性別、年齡、組織配型、冷缺血時間、血壓，以及試驗開始時的血清肌酐(serum creatinine)、血尿素氮(blood urea nitrogen)、內生肌酐清除率(creatinine clearance rate)、24 h尿總蛋白(24 h urine protein)和尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶等各項指標比較無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均使用環孢素A或他克莫司、霉酚酸酯、強的松行三聯免疫抑制治療。術后前3 d給予甲基強的松龍0.5 g，1次/d，靜脈注射;環孢素 A從8 mg/(kg·d)開始，逐漸減量，術后前3個月內使其血藥濃度谷值維持在250 ng/mL左右;他克莫司從0.15 mg/(kg·d)開始，逐漸減量，術后前3個月內使其血藥濃度谷值維持在7～10 ng/mL左右;霉酚酸酯用量為1.5～2.0 g/d;強的松于術后第4天起口服30 mg/d，以后每周遞減5 mg，維持量為0.3 mg/(kg·d)。治療組在常規治療基礎上于術后第3天開始口服復方丹參滴丸(天津天士力制藥股份有限公司，規格為27 mg/丸)10丸，3次/d，療程6個月。

1.3 觀察項目與療效判斷標準[3－5]

治療前和治療后每周抽取空腹靜脈血，由我院檢驗科檢測腎功能(包括血清肌酐、血尿素氮、內生肌酐清除率)和血清電解質、血常規、肝功能、血脂，并記錄患者癥狀、體征、尿量的變化。留24 h尿作尿蛋白定量，留晨尿測定尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶、24 h尿總蛋白。治療過程中動態觀察并記錄應用復方丹參滴丸的不良反應。治療6個月后，與研究開始時的基礎值相比，血清肌酐下降或內生肌酐清除率上升20%以上視為腎功能好轉;血清肌酐上升或內生肌酐清除率下降20%以上視為腎功能惡化;兩者之間視為移植腎功能穩定。將腎功能好轉和穩定合計為總好轉。

1.4 統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件包進行處理，采用 t檢驗和 χ2檢驗。

2 結果

結果見表1和表2。治療6個月后，兩組患者各項觀察指標較治療前明顯改善(P＜0.05);治療后治療組各項觀察指標除血尿素氮外均較對照組明顯改善，差異有顯著性(P＜0.05)。治療組使用常規劑量的復方丹參滴丸后，未見不良反應發生。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組患者治療前后腎功能變化比較(±s)

表2 兩組患者治療前后腎功能變化比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05;與同期對照組比較，＊P＜0.05。

組別 血清肌酐(μmol/L) 血尿素氮(mmol/L) 內生肌酐清除率(mL/min) 24 h尿總蛋白(g/d) 尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(U/L)治療組對照組治療前195.1±44.5 187.5±39.3治療后95.8±21.9△＊112.4±25.7△治療前9.6±3.9 10.5±4.6治療后6.8±2.3△7.0±2.8△治療前44.3±19.1 48.1±23.9治療后65.9±16.8△＊53.5±21.7△治療前1.3±0.5 1.2±0.4治療后0.7±0.3△＊0.9±0.4△治療前24.2±9.5 23.7±9.2治療后15.1±7.9△＊19.9±9.8△

3 討論

在腎臟移植中，移植腎功能的恢復是一個復雜的病理生理過程。移植腎離開供者后血液循環一度中斷，缺血可導致移植腎的損傷，直接影響到術后移植腎功能的恢復以及遠期移植效果，因此缺血-再灌注損傷是一個非常重要的因素。損傷較重會引起急性腎小管壞死，這也是移植腎發生腎功能延遲恢復的最主要原因。氧自由基的生成和鈣超載是引起缺血-再灌注損傷的兩個重要因素，如何減少或防止這兩個因素的發生是移植術后處理的一個重要問題。另外，移植腎血流的微循環狀況也是影響移植腎功能的重要因素。腎移植術后，移植腎血管內皮細胞受到攻擊后被激活，釋放血栓素、血小板激活因子等，使血小板聚集，血液黏度增高，在移植腎微循環內形成微血栓。免疫抑制劑的應用使得這種微血栓的形成較為局限。但在發生急性血管性排斥反應時，機體呈高凝和纖溶亢進狀態，就會在移植物內廣泛形成微血栓，從而嚴重影響移植腎功能的恢復。因此，腎移植術后降低血液黏度和抑制血小板聚集，進而改善移植腎的微循環，有助于移植腎功能的恢復。近年來發現，丹參不但對移植腎功能的恢復有促進作用，還可降低術后腎功能延遲恢復甚至急性排斥反應的發生率，從而縮短患者的住院時間[6-8]。

丹參是傳統的活血化瘀藥，主要成分為丹參素，近年來對其藥理作用有了比較深入的研究。丹參對重要臟器的缺血-再灌注損傷有預防作用，主要機理在于減輕氧自由基和脂質過氧化自由基膜損傷作用，有效清除氧自由基，防止細胞缺血-再灌注期的鈣超載，增加三磷酸腺苷含量，保護細胞膜等[9-14];丹參對血小板流變性具有較強的調節作用，可使血小板維持非聚集狀態，降低血液黏度，調節纖溶活性，并具有抗凝、擴張血管和改善微循環的作用[15-18];丹參可抑制各種細胞產生白細胞趨化因子和激活劑，如補體C3a、補體C5a、白細胞介素21、白細胞介素26、白細胞介素28、腫瘤壞死因子等，減少白細胞激活和趨化，可直接或間接下調細胞間黏附分子，如CD11b、P-選擇素、E-選擇素、內皮細胞黏附分子和血管內皮黏附分子的表達，抑制白細胞黏附聚集及其游出血管壁等[19-21]。

目前，腎移植術后大多使用以環孢素A為主的三聯免疫抑制劑，而環孢素A最顯著的副反應腎毒性，在腎移植早期環孢素A應用劑量較大時尤為明顯[22]。腎毒性的發生主要與環孢素A導致腎血管痙攣收縮使腎血流減少、腎小球濾過率下降有關[23]。血管擴張劑前列腺素E1可減輕術后早期大劑量應用環孢素A所致腎毒性[24]。因此，改善移植腎血管張力的藥物可用以對抗術后早期大劑量應用環孢素A所致腎毒性。

綜上所述，腎移植術后患者治療中應用丹參，可針對上述影響因素從不同方面促進移植腎功能的恢復，本臨床研究的結果也證實了這一觀點。本研究中，治療組在常規抗排斥治療基礎上加用復方丹參滴丸治療6個月后，與本組治療前和對照組治療后比較，血清肌酐、內生肌酐清除率、24 h尿總蛋白、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶活性均有顯著改善(P＜0.05)，提示丹參對腎移植術后腎功能的恢復有顯著促進作用。因此，在腎移植術后早期應用復方丹參滴丸，不僅有利于減輕腎缺血-再灌注損傷，改善移植腎微循環，減少移植腎腎功能延遲恢復的發生，而且還可減輕術后早期應用大劑量環孢素A所導致的腎毒性，從而對移植腎具有保護作用，有利于移植腎功能的恢復。由于本研究觀察樣本量較小，觀察時間不長，該治療方案的長期療效尚需進一步研究。

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