阿魏膠囊的急性毒性實驗研究＊

張海英 ，薛 潔 ，田 鋒

(1.新疆醫科大學附屬中醫醫院，新疆 烏魯木齊 830000;2.四川天然藥物研究所，四川 成都 610041)

阿魏膠囊由阿魏、拳參、厚樸、白茅根等藥材組方，功能軟堅散結、消積導滯，用于治療高脂血癥的臨床療效顯著。前期研究證實[1-3]，阿魏膠囊能顯著降低高脂血癥模型大鼠血脂，改善血瘀證模型動物的微循環和血液流變學，增強大鼠脂蛋白脂酶和肝脂酶活性，抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶活性，提高載脂蛋白A4基因的轉錄水平，具有較強的調脂作用和調節脂蛋白代謝作用。為了對其安全性作出客觀、科學的評價，進一步指導臨床用藥，筆者進行了阿魏膠囊對小鼠的急性毒性實驗研究，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

N 2 B 110型電子天平(奧豪斯國際貿易上海有限公司);ALC-210.2型電子天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司)。羧甲基纖維素鈉(成都科龍化工試劑廠，批號為20071207);阿魏膠囊(由新疆醫科大學附屬中醫醫院提供，批號為20090421，含量為每1 g顆粒相當于9.97 g生藥)，臨用前以0.5%羧甲基纖維素鈉配制成最大質量濃度的混懸液，每1 mL相當于6.18 g生藥。KM小鼠，SPF級，雌雄各半，體重(20±2)g，由上海斯萊克實驗動物有限公司提供，合格證號為SCXK(滬)2007-0005;動物房(等級)為四川省天然藥物研究所安全性評價中心SPF級動物房，溫度20～26℃，相對濕度40% ～70%，通風10～15次/h，光照條件為每12 h明暗交替，動物使用許可證號為SYXK(川)2008-005。

1.2 方法

1.2.1 半數致死量測定

取小鼠20只，雌雄各半，隨機均分為給藥組和對照組。給藥組以阿魏膠囊可供灌胃的最大質量濃度(每1 mL含6.18 g生藥)、小鼠灌胃可承受的最大體積(每10 g體重0.4 mL，相當于成人臨床用量的180倍)一次性給藥。灌胃前禁食12 h，不禁水，灌胃4 h后常規飼養，連續觀察7 d[4]。對照組以等體積的5%羧甲基纖維素鈉灌胃，方法同給藥組。

1.2.2 最大耐受量試驗

取小鼠40只，雌雄各半，隨機均分為給藥組和對照組。給藥組以阿魏膠囊可供灌胃的最大質量濃度(每1 mL含6.18 g生藥)、小鼠灌胃可承受的最大體積(每10 g體重0.4 mL)，1 d內連續2次給藥(相當于成人臨床日用劑量的360倍)，兩次給藥時間相隔4 h。灌胃前禁食12 h，不禁水，間隔期間不供食，末次給藥4 h后常規喂食，觀察14 d。對照組以等體積的0.5%羧甲基纖維素鈉灌胃，方法同給藥組[5-6]。

1.2.3 觀察指標

觀察小鼠一般形態外觀、行為活動、飲食情況、糞便形狀等，填寫《單次給藥毒性試驗觀察記錄表》，給藥后4 h內連續觀察，第2～14天的上午、下午各觀察1次。給藥前、給藥后第7天、觀察期結束時分別測定體重。及時解剖死亡動物，觀察臟器病變情況，取肉眼觀察到有病變的臟器進行病理制片檢查;觀察期結束，頸椎脫臼處死全部動物，系統解剖，取肉眼觀察到有病變的臟器進行病理制片檢查。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 半數致死量

給藥后連續觀察7 d，結果無一只動物死亡，給藥后小鼠一般狀態、行為活動、飲食情況、分泌物和排泄物等均未見明顯異常。因受試藥物質量濃度和體積限制，無法測出受試藥物的半數致死量，故進行了最大耐受量測定。

2.2 最大耐受量

給藥后連續觀察14 d，記錄小鼠中毒癥狀和死亡情況。結果部分小鼠在第2次給藥后約1 h逐漸出現困倦、豎毛、弓背等癥狀，第2次給藥后16小時28分時發現給藥組1只雌性小鼠死亡，死亡率為5.00%，其余小鼠在第2次給藥后16 h左右已基本恢復正常。對死亡小鼠進行解剖，未見腹腔、胸腔、顱腔及其他臟器組織有明顯肉眼可見的病理變化。存活小鼠觀察結束后脫頸椎處死，解剖檢查，亦未見腹腔、胸腔、顱腔及其他臟器組織有明顯肉眼可見的病理變化。試驗期間，存活小鼠體重增長基本正常，經統計學分析，各時點體重組間無顯著性差異(P＞0.05)。結果見表1。

表1 阿魏膠囊急性毒性試驗對不同性別小鼠體重的影響(±s，g)

表1 阿魏膠囊急性毒性試驗對不同性別小鼠體重的影響(±s，g)

組別 雌性 雄性對照組給藥組給藥前18.7±1.0 18.3±0.6給藥后7 d 27.8±1.8 27.8±1.0給藥后14 d 32.3±2.1 32.4±1.4給藥前19.3±0.7 19.0±0.7給藥后7 d 32.6±1.6 31.5±1.3給藥后14 d 37.7±1.9 37.4±1.8

3 討論

本研究未測出阿魏膠囊的半數致死量，小鼠在給藥后無死亡，一般狀態、行為活動、飲食情況、分泌物和排泄物等均未見明顯異常，表明阿魏膠囊的毒性極低。

小鼠灌胃給藥的最大耐受量為494.4 g/kg(相當于臨床成人擬用藥劑量的360倍)。在該劑量下，給藥前、給藥后的第7天和第14天，兩組小鼠體重比較無顯著性差異(P＞0.05)，說明阿魏膠囊對小鼠消化吸收功能的影響不大;給藥后個別小鼠出現困倦、豎毛、弓背等癥狀，對照組觀察指標均示正常，說明滿負荷灌胃給藥對小鼠自主神經系統有一定的刺激作用。第2次給藥后16 h左右有1只雌性小鼠死亡，但解剖無肉眼可見的病理變化，說明阿魏膠囊的急性毒性較小。

一般認為，按體重計算，小鼠1 d內最大給藥量相當于成人臨床日用劑量的100倍以上是較安全的[7]。本研究通過灌胃給藥無法測出阿魏膠囊的半數致死量，其1 d最大給藥量相當于9.888 g(494.4 g/kg)生藥，折合為成人臨床日用劑量的360倍。因此，阿魏膠囊的急性毒性較小，在常規劑量下服用是安全、可靠的。

[1]韓 榮，王 茜，張海英，等.阿魏膠囊對高脂血癥大鼠及家兔的預防作用[J].北京中醫藥大學學報，2009，32(3):174-177.

[2]薛 潔，韓 榮，張海英.阿魏膠囊對模型動物血脂、微循環及血液流變學的影響[J].中草藥，2009，40(2):271-275.

[3]薛 潔，王 茜，張海英.阿魏膠囊對高脂血癥大鼠血脂相關酶的影響[J].中草藥，2009，40(10):1 619-1 621.

[4]徐叔云，卞如濂，陳 修.藥理實驗方法學[M].第3版.北京:人民衛生出版社，2002:366-369.

[5]毛和平，劉光斌，劉效栓，等.和胃散急性毒性實驗研究[J].中國醫藥導報，2009，6(6)22-23.

[6]靳洪濤，李 慧，李 晉，等.紫杉膠囊急性毒性和反復給藥毒性實驗研究[J].中國現代醫藥雜志，2009，11(5):12-14.

[7]陳 奇.中藥藥理研究方法學[M].北京:人民衛生出版社，1994:112.