口服降壓藥阿利克侖的臨床藥理學研究

魏郁暉 張楠

WHO報告結果顯示，西方國家成人高血壓的患病率約8%～18%，全世界高血壓患病率約10%。隨著社會發展和人民生活水平的提高，近年來我國高血壓患者數量急增，患病率有逐年上漲的趨勢。高血壓患病率高，而且常引起患者心、腦、腎并發癥，是冠心病、腦卒中的主要危險因素之一[1]。阿利克侖（Aliskiren）是具有新型藥理作用機制的抗高血壓藥物，開發公司是諾華公司，該藥物主要作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），是第二代腎素抑制劑抗高血壓藥物[2]。本文旨在探討該藥物的藥理作用、藥動學特點、臨床使用及其療效、安全性等。

1 阿利克侖的理化性質及其化學結構

阿利克侖（Aliskiren）的中文化學名為(αS，?S，δS，ζS)- δ-氨基-氮-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧丙基)-?-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲氧丙氧基)-α,ζ-二(1-甲基乙基)苯辛酰胺，英文化學名稱為：(αS，?S，δS，ζS)-δ-arnino-N-(3-arnino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-?-hydroxy-4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-α,ζ-bis(1-methylethyl)benzeneoctanarnide；化學結構見圖1。臨床使用的Tekturna片中主要有效成分即為阿利克侖，該成分分子式C30H53N3O6·0.5C4H4O4，相對分子質量609.8。

圖1 阿利克侖（Aliskiren）的化學結構式

2 阿利克侖的藥理作用機制

腎素是腎缺血狀態下刺激腎小球入球動脈上的球旁細胞分泌而產生的，腎素可作用于肝臟合成的血管緊張素原，使其轉化為血管緊張素I（Ang I），Ang I經過肺、腎等組織，在血管緊張素轉化酶（ACE）以及非ACE依賴性途徑下形成Ang II，后者再次經酶作用，脫去天門冬氨酸轉化成為Ang III；Ang II強大的收縮血管作用能夠刺激腎上腺髓質及交感神經節，使去甲腎上腺素分泌增多，還能刺激腎上腺皮質球帶分泌醛固酮，進而促使水鈉潴留，通過提高特異性受體的活動，使血壓大幅度升高；此外，Ang II還能通過抑制腎素釋放，形成負反饋。阿利克侖直接抑制腎素，降低血漿腎素活性（PRA），抑制血管緊張素-Ang I的轉化過程；阿利克侖對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）其他部分是否有影響尚不清楚，例如對ACE或者非ACE依賴性途徑是否存在影響仍待研究[3-6]。

阿利克侖口服具有活性，作用于RAAS系統的初始環節，能夠持續降低AngI和Ang II水平，與血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）相比，能更明顯地減少Ang II的生成。

3 阿利克侖的藥動學特點

口服阿利克侖150mg后達到血藥峰濃度（Cmax）85ng/ml[7]，而服用300mg后Cmax為306ng/ml[8]。若與高脂肪食物同服，濃度-時間曲線下面積（AUC）和Cmax降低71%、85%。該藥吸收劑量的1/4是以原型經尿液排泄，體內研究表明，其主要代謝酶是細胞色素P450酶3A4。臨床試驗證實65歲以上的老年人服用該藥AUC會有所增加，阿利克侖藥動學的種族差異較小[9]。

4 阿利克侖的臨床使用及其療效

阿利克侖用于抗高血壓，可單用或與其他抗高血壓藥物聯用。臨床研究單用阿利克侖與使用安慰劑降壓效果差異見表1，表中數據表示不同劑量藥物的降血壓效果與安慰劑降血壓效果之間的差值，用收縮壓/舒張壓的比值表示，日劑量在150～300mg的降壓效果可接受，而增加到600mg的降壓效果并無進一步增加[10]。

表1 阿利克侖與安慰劑對照研究的血壓降低幅度

阿利克侖的臨床使用價值不僅體現在單服降壓有效，而且在聯合降壓用于早期高血壓治療有效，通過短期快速降壓降低高血壓繼續升高的風險，在長期的血壓控制中獲益。目前常用的鈣通道阻滯劑氨氯地平聯合阿利克侖，降低氨氯地平的副作用并增強了降壓作用。

5 阿利克侖的安全性

以往研究提出，阿利克侖口服所產生的不良反應發生率與安慰劑所產生的不良反應不存在顯著性差異，頭暈、頭痛、腹瀉較為常見，也曾有報道提出阿利克侖口服過敏而引起頭頸部血管性水腫，其胃腸道反應呈劑量依賴性，臨床表現為腹痛、胃食道反流、消化不良，此外，也有極少發生低血壓、皮疹、腎結石、高尿酸血癥、咳嗽等。關于阿利克侖的不良反應有較為系統的報道，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布的Drug Safety Update中提出[11]，血管神經性水腫、急性腎功能衰竭、合用非甾體抗炎藥可出現急性腎功能衰竭。

6 結語

阿利克侖的抗高血壓藥理作用體現在對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的抑制作用，口服可吸收利用且半衰期長，單用或與其他降壓藥聯用有效，存在著一定的不良反應。關于該藥的長期療效和耐受性的研究仍處于研究階段，隨著研究的深入，將進一步提高對阿利克侖的認識，有望推廣該藥的臨床應用，從而為高血壓患者帶來更多有效、安全的服藥選擇。

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[11]EMEA.European Medicines Agency recommends new contraindication and warning for Rasilez and other aliskiren medicines[EB/OL].2009-2-19.