胃癌術后三維適形放療聯合多西他賽同步化療的臨床療效

徐煥龍 胡 挺

(寧波市第二醫院,浙江 寧波 315010)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一。盡管其發病率在近幾十年間呈下降趨勢,但全世界每年新發腫瘤中胃癌仍占10%,并占所有死亡病例的12%[1]。局部晚期胃癌根治術后5年生存率Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期和Ⅳ期分別為34%、20%、8%和7%[2]。局部區域復發和遠處轉移是胃癌根治術后失敗的主要原因。文獻報道在具有高危因素的胃癌輔助治療中,術后同步放化療有積極作用[3]。2004年ASCO會議已提出胃癌術后同步放化療的標準方案,但此方案的毒副作用較大,作者對此作了探索,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2006年5月～2008年5月收治的經病理證實的胃癌術后患者30例,男23例,女7例,年齡48～70歲,中位年齡59.6歲。卡氏評分均≥80分,無遠處轉移,病理類型:乳頭與管狀腺癌14例,粘液與粘液細胞癌9例,低分化腺癌5例,未分化癌2例。腫瘤位于賁門部8例,胃體部17例,幽門部5 例;Ⅱ期13例,ⅢA期10例,ⅢB期7例。

1.2 治療方案 患者取仰臥位,雙手上舉抱頭,先用真空墊固定體位,在模擬機下定位,設置虛擬中心,以鉛粒標志,進行CT增強掃描,范圍從T9椎體上緣至L3椎體下緣水平,以5mm層厚連續掃描。CT掃描圖像網絡傳輸至三維治療計劃系統(TPS)。在患者的CT虛擬圖像上勾畫瘤靶區體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計劃靶體積(PTV)及危及器官(OAR)。胃癌術后根據最常見的局部區域復發部位,CTV需要包括的區域主要是瘤床、吻合口、殘端以及區域淋巴結引流區。如果腫瘤原發位置在胃底及賁門部,高危淋巴區域包括脾門、部分食道下段、縱隔、胃小彎、胃大彎、肝門,腹主動脈旁淋巴結引流區。如腫瘤原發位置在胃體及幽門部,高危淋巴結區域包括胃小彎、胃大彎、腹腔干、肝門、胰十二指腸。CTV上下、腹背擴1.5cm為PTV,左右擴1.0cm。

1.3 三維治療計劃 所有患者均在術后3～4周開始放療,治療采用3～5個共面適形野照射,采用6MVX線照射,1.8～2.0Gy/次,5次/w,以90%等劑量線包括PTV,并以劑量線作為處方劑量,總劑量DT45～50Gy。應用劑量體積直方圖(DVH)進行靶體積,關鍵器官和結構的劑量評價。60%肝臟接受的最大劑量≤30Gy,一側腎臟(多為右側)33%。體積接受的最大劑量≤22.5Gy,另一側腎臟的1/3體積接受的劑量≤15Gy,小腸50%＜20～30Gy,脊髓≤40Gy。

1.4 化療方案 化療在放療開始的當天同步進行,均采用多西他賽20mg/m2靜脈注射,每周1次,共4次,放療結束后1個月,輔助化療,多西他賽80mg/m2,第1天靜脈滴注,氟尿嘧啶750mg/m2,甲酰四氫葉酸200mg/m2,第1～3天靜脈滴注,間隔21天,共2～3個周期。每次在化療前1天給予地塞米松預處理,防止過敏反應。

1.5 毒副反應及療效 毒副反應分級依據美國腫瘤放射治療協作組織(RTOG)的標準評定(見表1)。遠期療效:采用信件、電話隨訪為主,結合患者定期返院復查隨訪。

表1 急性毒副反應標準

1.6 統計學處理 用SPSS11.0軟件包處理所得數據。差異性檢驗采用Logrank法。

2 結 果

2.1 隨訪截止到2010年4月30日。隨訪18～45個月。中位值28個月。失訪2例,隨訪率93.3%。

2.2 遠期生存率 1年生存率為90%;2年生存率為66.7%,遠處轉移8例,腸梗阻2例;3年生存率為50%,遠處轉移4例,腸梗阻1例。中位生存期34.2個月,中位無復發生存期23.8個月。

2.3 毒副反應 所有患者均完成同步放化療,23例完成3個周期的輔助化療,5例完成2個周期的輔助化療,2例完成1個周期的輔助化療。93.33%的患者出現急性胃腸道毒副反應,其中1級占64.3%,2級占28.6%,3級占7.1%。63.3%的患者出現白細胞下降,其中 1級占 57.9%,2級占31.6%,3級占10.5%。無因嚴重消化道反應及骨髓抑制而中斷治療的病例。未見胃穿孔、出血等后期反應。

2.4 復發轉移情況 局部復發率為20.0%,區域復發率為58.3%,遠處轉移率為34.8%。

3 討 論

局部進展期胃癌接受根治術后,其胃部切緣的陽性率相當高,有報道達18%～32%[4]。術后大約40%～65%發生局部復發。復發的部位包括瘤床、吻合口、或(和)局部淋巴引流區。2001年美國西南腫瘤協作組報道一項大型隨機對照研究(INT0116),化療方案應用氟尿嘧啶425mg/m2,甲酰四氫葉酸20mg/m2,第1～5天靜脈滴注,間隔28天,第28天開始同步放化療,在放療的前4天及最后3天再次行上述方案化療。放療總劑量45Gy(1.8Gy/d),放療完成1個月后,每隔28天接受1次為期5天的2周期上述方案化療。研究指出輔助化療并沒有比單獨手術獲得更高的生存率,而術后輔助放化療可提高局部無復發率和生存率。術后放化療組和單獨手術組3年無病生存率為49%:32%(P＜0.05),3年總生存率為50%:41%(P＜0.05)。中位生存期從27個月增加到36個月。目前,術后輔助放化療已成為NCCN胃癌指南的標準治療。

INT0116表明胃癌術后的放化療可以帶來生存率上的優勢,卻報道有眾多的患者發生了嚴重的急性反應,其主要的毒副作用為白細胞減少,41%的患者有Ⅲ度毒性反應,32%有Ⅳ度毒性反應,其中高達54%的患者發生血液系統的毒性反應,33%的患者發生胃腸道毒性反應。為了減少放化療毒性,Ringash等[5]采用了適形放射治療技術,結果3級及3級以上毒性反應發生率為25%。Kassam等[6]采用適形放療照射胃或胃食道連接部切除的患者82例,3級和3級以上的急性毒性反應發生率為57%。雖然毒性反應與INT0116相比明顯降低,但其急性毒性反應仍然非常高。因為毒性反應大約20%的患者沒有完成放療計劃。

多西他賽是一種細胞周期特異性抗腫瘤藥物,具有穩定微管和對抗解聚作用,影響細胞的有絲分裂過程,可使腫瘤細胞發生G2/M期阻滯,此期為放療最敏感的周期。同時,多西他賽也存在細胞周期再氧合和協同抗血管生成作用[7-8]。

Kim等[9]指出,當多西他賽與放療結合治療食道癌時,一般每周給予20～30mg,連用6～7周。放療按常規放療,總量達60～70Gy,可以使總的療效提高到80%以上,且不良反應可以耐受。Cooper等[10]1999年報道了RTOG85—01食道癌化放療綜合治療與單一放療的Ⅲ期臨床研究,結果顯示多西他賽同步化療、放療明顯優于單純放療。兩組中位生存時間分別是12.5個月、8.9個月,放療、化療組2年生存率從10%提高到38%,而局部復發及遠處轉移率都明顯低于單純放療組。

由于氟尿嘧啶毒副反應主要在黏膜,與放療同步治療增強了黏膜的毒副反應,容易出現胃出血、胃穿孔。如何選擇療效好、毒副反應輕的化療方案一直是各位學者研究的方向。本文作者改變了INT0116的化療方案,借鑒了Kim等[9]治療食道癌的放化療方案。胃癌術后患者的1、2、3年生存率分別為 90%、66.7%和 50%。療效與文獻報道相似[3]。但胃腸道毒副反應與血液粒細胞減少的發生率明顯低于文獻結果[5-6]。患者基本能耐受治療。

總之,對于中晚期胃癌,手術后局部區域放療結合全身化療的互補性治療可以提高總生存率,延長生存時間。術后放療和多西他賽每周同步化療的治療耐受性良好,有較好的有效性和安全性。雖然本研究病例數較少,但值得臨床上深入研究。

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