沈南:“狼”圖騰的解密人

宋瓊芳

他是我國(guó)風(fēng)濕病學(xué)主要奠基人之一陳順樂教授的得意門生，老先生提到他就感嘆：“很少見過那么勤奮那么認(rèn)真的人，一進(jìn)實(shí)驗(yàn)室，他就不肯出來了。”

他是上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院享譽(yù)國(guó)內(nèi)外的風(fēng)濕病學(xué)科第二代“掌門人”，2008年作為美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)年會(huì)策劃委員會(huì)在亞太地區(qū)的唯一國(guó)際委員，受邀為大會(huì)主席，在年會(huì)上成功組織并主持專題報(bào)告會(huì)。2010年，他入選國(guó)家杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目資助計(jì)劃，這項(xiàng)計(jì)劃是國(guó)家為促進(jìn)青年科學(xué)技術(shù)人才成長(zhǎng)，鼓勵(lì)海外學(xué)者回國(guó)工作，加速培養(yǎng)造就進(jìn)入世界科技前沿的跨世紀(jì)優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人而設(shè)立的。

從實(shí)驗(yàn)室里走出來的沈南，似乎讓人難以與傳說中的他對(duì)應(yīng)起來。白襯衫牛仔褲，外罩一件雪白的醫(yī)生袍，令人不敢相信眼前這位清瘦、俊雅、看上去大學(xué)剛畢業(yè)的年輕醫(yī)生，就是沈南。

再細(xì)看今年46歲的沈南，頭頂幾絲灰發(fā)在不經(jīng)意中流露出辛苦與壓力，薄薄鏡片后的雙眸亮閃閃地透著成熟與智慧。“我是一個(gè)內(nèi)向的人，我總是懷著好奇心。”他了解自己：唯其內(nèi)向，方可潛心埋首顯微鏡下的纖毫變化，坦然接受研究之路的孤寂與單調(diào)；唯其好奇，方可促使自己向一輪又一輪迷局挑戰(zhàn)，向一座又一座險(xiǎn)峰攀登。

安靜，是沈南給人的最深印象，但他又是活躍的——為破解紅斑狼瘡那神秘的圖騰，普通人眼中的微觀世界在他看來卻是天地廣闊，他一如驍勇的騎士，馳騁不息。

一個(gè)學(xué)科的誕生

1964年一個(gè)春日早晨，我國(guó)醫(yī)學(xué)界泰斗、仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科學(xué)專家黃銘新教授與江紹基教授一起，把當(dāng)時(shí)還是年輕醫(yī)生的陳順樂教授叫到辦公室，交給他一疊國(guó)外著名醫(yī)學(xué)雜志新一期刊登的免疫學(xué)研究論文，讓他“回去翻譯一下”——47年后的今天，陳順樂教授拿出一本自行裝訂、早已泛黃的《自身免疫過程與自身免疫的病損》——正是這本翻譯稿，揭開了一個(gè)嶄新的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域——自身免疫和自身免疫性疾病研究的序幕。

研究一度因“文革”而中斷。到了1979年，仁濟(jì)醫(yī)院在大內(nèi)科中成立風(fēng)濕病學(xué)科，并與臨床免疫研究室合二為一，確定以風(fēng)濕性疾病患者為服務(wù)對(duì)象，并選定系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）作為主攻方向。原因有三個(gè)：國(guó)際公認(rèn)SLE是自身免疫性疾病的原型；研究?jī)?nèi)容涉及整個(gè)內(nèi)科學(xué)和免疫學(xué)；診治困難病因不明，當(dāng)時(shí)死亡率極高，5年生存率僅為25%，是“不治之癥”。

“狼瘡”（英文“l(fā)upus”）一詞來源于拉丁語(yǔ)系，因系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的面部皮疹仿佛被狼咬傷一樣可怕而得名。上世紀(jì)70年代，我國(guó)狼瘡患者的生存狀況可以用“凄慘”來形容。當(dāng)時(shí)醫(yī)療水平低下，系統(tǒng)性紅斑狼瘡一度被視為絕癥，甚至被誤稱為“血癌”。由于早期診斷水平較低，大多數(shù)患者被確診時(shí)已累及全身多個(gè)器官，它像瘟神般奪去無數(shù)人的青春與生命。由于疾病名稱與“狼”有關(guān)，患者還常因“名”遭歧視。

作為國(guó)內(nèi)最早建立、最早研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風(fēng)濕病學(xué)科之一，仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科經(jīng)幾十年不懈努力，目前超過90%的紅斑狼瘡病人在服用少量藥物的情況下能正常生活，它已成為一種可治可控的疾病，即使已損害到腎臟甚至大腦等器官的重癥患者也有70%至80%能控制病情，通過長(zhǎng)期服藥、維持治療以避免復(fù)發(fā)。仁濟(jì)醫(yī)院對(duì)長(zhǎng)期跟蹤近20年的患者所進(jìn)行的隨訪顯示，其中10年生存率達(dá)84%，18年生存率達(dá)70%，已達(dá)國(guó)際先進(jìn)水平。

在這個(gè)學(xué)科里，無數(shù)醫(yī)生為此付出心血與努力。其中，就有一個(gè)在實(shí)驗(yàn)室不舍晝夜的身影——在紅斑狼瘡遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制和診療策略研究方面不斷攻克難關(guān)取得重大成績(jī)的沈南。

立雪“陳”門的日子

北宋楊時(shí)站在老師程頤門外等候及至大雪覆地一尺多深的故事，已成為千年來尊師重道的典范。如今，“程門立雪”的精神同樣在沈南身上彰顯，只是彼“程”為此“陳”——陳順樂教授。

雖然父母都是內(nèi)科醫(yī)生，沈南年少時(shí)卻從未立志從醫(yī)。即使聽從父母意見考入上海第二醫(yī)科大學(xué)（即今天的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院），也并沒有很快找到明確方向，直到遇見陳順樂教授。

“第一次聽陳教授上課的情景，我到現(xiàn)在還記得。”沈南回憶，“當(dāng)時(shí)，他給我們講授內(nèi)科學(xué)中有關(guān)臨床免疫及風(fēng)濕病學(xué)的內(nèi)容，深入淺出，生動(dòng)形象，有一種少見的獨(dú)特視角，引導(dǎo)我們從基礎(chǔ)研究、也就是疾病機(jī)理的角度，理解疾病的臨床表現(xiàn)、診斷和治療。”

這使沈南對(duì)內(nèi)科學(xué)有了全新認(rèn)識(shí)，徹底改變以往認(rèn)為臨床醫(yī)學(xué)主要為經(jīng)驗(yàn)科學(xué)的想法，而看到現(xiàn)代生命科學(xué)理論與技術(shù)如何發(fā)展，并促進(jìn)風(fēng)濕性疾病的臨床診斷與治療，一下子就引起他對(duì)臨床免疫及風(fēng)濕病學(xué)的濃厚興趣。他在課余時(shí)間閱讀大量資料，這才真正確立了從事醫(yī)學(xué)研究的志向。

本科畢業(yè)前夕，他決定報(bào)考本校的臨床免疫學(xué)專業(yè)碩士，一鼓作氣通過初試、復(fù)試，終于如愿以償進(jìn)入陳順樂教授的研究隊(duì)伍。沈南說，這是自己無比的幸運(yùn)。而山東中路上的仁濟(jì)醫(yī)院西院5號(hào)樓二樓風(fēng)濕病學(xué)研究所，亦就此成為他除了自己家以外最熟悉最親切的地方。

成為陳順樂教授的學(xué)生后，他很快就有了第一個(gè)挑戰(zhàn)——混合性結(jié)締組織病的診斷研究。這是一種在當(dāng)時(shí)臨床上缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)、診斷較為混亂的風(fēng)濕性疾病。師生兩人回顧大量文獻(xiàn)，陳順樂教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，提出三方面研究?jī)?nèi)容：遺傳免疫背景、疾病特異性抗原表位、診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估與考核。通過一系列研究，他們發(fā)現(xiàn)該病最佳診斷標(biāo)準(zhǔn)、血清抗體識(shí)別表位特征、與疾病關(guān)聯(lián)的遺傳標(biāo)志。這使沈南從中熟悉了多種風(fēng)濕病臨床診斷及處理，掌握了重要的實(shí)驗(yàn)研究基本技能，更對(duì)老師以基礎(chǔ)結(jié)合臨床的研究策略有了深刻體會(huì)。

研究生畢業(yè)前夕，陳順樂教授又給了他更困難的挑戰(zhàn)與更重要的機(jī)會(huì)——建立分子克隆技術(shù)平臺(tái)，以研究相關(guān)的自身抗原系統(tǒng)。

那時(shí)，讓一個(gè)沒有良好技術(shù)支撐的臨床研究室開展如此前沿課題，大家都沒信心。但正是不被人看好的決策，卻對(duì)學(xué)科持續(xù)性發(fā)展起到極為重要的作用，這是全新的基礎(chǔ)結(jié)合臨床應(yīng)用的研究方向。

沈南作為項(xiàng)目啟動(dòng)者之一，日以繼夜工作數(shù)月，卻沒取得明顯進(jìn)展，不少人勸他放棄。“我們屢戰(zhàn)屢敗，成功希望渺茫。可每當(dāng)灰心時(shí)，總會(huì)見到陳教授氣定神閑地來到實(shí)驗(yàn)桌前鼓勵(lì)我們，堅(jiān)信我們一定成功。”皇天不負(fù)苦心人，經(jīng)過孜孜不倦地探索新技術(shù)方案，他們最終取得可喜成果，在國(guó)內(nèi)首先克隆表達(dá)一系列風(fēng)濕性診斷相關(guān)的重組抗原，并發(fā)現(xiàn)某些疾病所識(shí)別的特異性抗原表位，在國(guó)內(nèi)風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域引起極大反響。自此，該科的實(shí)驗(yàn)研究由經(jīng)典免疫血清過渡到分子生物學(xué)領(lǐng)域，為學(xué)科跨越發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

1997年，沈南第三次向新的挑戰(zhàn)發(fā)起攻擊：從分子遺傳學(xué)角度探索紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)理及潛在藥物靶點(diǎn)。他們成立攻關(guān)小組，率先開始大規(guī)模收集狼瘡家系，形成全國(guó)范圍遺傳資源收集和資源庫(kù)。

1998年，沈南作為訪問學(xué)者在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校風(fēng)濕病學(xué)中心學(xué)習(xí)進(jìn)修，從國(guó)際著名狼瘡研究權(quán)威Bevra Hahn教授和Betty Tsao教授那里學(xué)到了當(dāng)時(shí)狼瘡遺傳學(xué)研究的最新技術(shù)、策略和方法。回國(guó)后，他開始突飛猛進(jìn)，建立并完善疾病基因組分析技術(shù)平臺(tái)，在我國(guó)人群中發(fā)現(xiàn)并鑒定數(shù)個(gè)重要的疾病易感基因位點(diǎn)及基因表達(dá)譜特征。

有一種“堅(jiān)持”薪火相傳

仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科早在1984年就應(yīng)用國(guó)際先進(jìn)免疫學(xué)檢測(cè)方法首先在上海開展大規(guī)模紅斑狼瘡流行病學(xué)調(diào)查（樣本量總共為33668人）。統(tǒng)計(jì)結(jié)果：我國(guó)紅斑狼瘡患病率為70/10萬人，近90%患者為女性（發(fā)病率1/1000）。

“多年來，紅斑狼瘡病因未明，可能因素包括遺傳、性激素、藥物、感染等。”沈南說，“遺傳因素起重要作用，研究致病的遺傳機(jī)理有助于更好地理解發(fā)病機(jī)制，為患者的診斷、預(yù)防、特異性治療藥物的分子設(shè)計(jì)和安全有效用藥提供理論依據(jù)。”

自2003年成為仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科副主任、上海市風(fēng)濕病學(xué)研究所副所長(zhǎng)，沈南帶領(lǐng)研究小組全力主攻系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)理和特異性干預(yù)治療研究，在狼瘡關(guān)鍵致病通路——干擾素通路研究領(lǐng)域形成鮮明特色和國(guó)際學(xué)術(shù)影響力：率先發(fā)現(xiàn)Ⅰ 型干擾素通路異常激活是狼瘡患者的主要分子表型，在此基礎(chǔ)建立用于評(píng)價(jià)紅斑狼瘡臨床亞群分類及療效評(píng)價(jià)的新的生物標(biāo)記物分析系統(tǒng)，并系統(tǒng)性闡述Ⅰ型干擾素通路過度活化對(duì)狼瘡免疫病理?yè)p傷的細(xì)胞及分子機(jī)制，揭示紅斑狼瘡Ⅰ型干擾素通路異常激活的遺傳機(jī)制，闡明miRNA 在狼瘡關(guān)鍵致病通路中的重要調(diào)節(jié)作用，有關(guān)研究成果已申請(qǐng)國(guó)內(nèi)、國(guó)際專利研究成果，被國(guó)際同行認(rèn)為是Ⅰ型干擾素參與狼瘡發(fā)病機(jī)制的重要突破。

隨著一系列研究成果受到世界矚目，沈南多次受邀在國(guó)際會(huì)議上發(fā)言,這無疑代表著仁濟(jì)醫(yī)院、上海乃至全國(guó)風(fēng)濕病學(xué)科水平的不斷提高與學(xué)術(shù)地位的不斷提升。

如今，仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科已決心將自身抗體自身抗原、分子遺傳學(xué)研究和免疫調(diào)控靶向治療研究聯(lián)合在一起，創(chuàng)建演繹醫(yī)學(xué)（Translational Medicine），建立國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)濕病紅斑狼瘡患者大型數(shù)據(jù)庫(kù)、創(chuàng)立風(fēng)濕病醫(yī)療健身中心，為學(xué)科今后十年發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

從一張桌子三條凳子八個(gè)病床，到如今的32名臨床醫(yī)生60余張床位。一個(gè)又一個(gè)十年，一段又一段歷程，不變則是“仁濟(jì)人”的堅(jiān)持，因?yàn)橛羞@份堅(jiān)持，黃銘新教授與江紹基教授把那疊自身免疫抗體研究論文交到陳順樂手上，因?yàn)橛羞@份堅(jiān)持，陳順樂教授又將分子生物實(shí)驗(yàn)室的“鑰匙”交給了沈南。而在沈南等分子遺傳學(xué)研究專門人才的努力下，使學(xué)科很快走到國(guó)際前列。

如今，這位年輕的所長(zhǎng)致力于培養(yǎng)高層次學(xué)術(shù)型人才，將帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)繼續(xù)深入研究干擾素通路在狼瘡重要臟器受累中的作用；繼續(xù)研究狼瘡干擾素通路異常激活的分子機(jī)制，尤其是非編碼RNA 在狼瘡關(guān)鍵致病通路中的作用；進(jìn)一步鑒定與疾病復(fù)雜臨床特征（重要臟器受累）相關(guān)遺傳特征……

沈南說：“一個(gè)醫(yī)生一輩子能看的病人數(shù)量有限，但發(fā)現(xiàn)一個(gè)疾病的根本機(jī)理并解決它，那么造福病人的數(shù)量就無法估算。”

從臨床到科研，是為了再由科研回到臨床，從而使更多患者受益。在這樣一個(gè)不間斷的循環(huán)中，堅(jiān)持信念背后，不可缺少的是一種與生俱來的求知欲，對(duì)科學(xué)奧秘永遠(yuǎn)饒有興味的探索。人都有好奇心，但不是所有人都會(huì)一直保持著對(duì)未知事物的問號(hào)，不是所有人都會(huì)一直在層層深入的窮究與解密中獲得喜悅與滿足，而正是那一小部分人執(zhí)著追問“為什么”，不斷推動(dòng)科學(xué)進(jìn)步，時(shí)代發(fā)展。▲