131 I治療甲狀腺癌療效的影響因素*

黃 勇,謝建平,李素平

(川北醫學院附屬醫院核醫學科,四川 南充 637000)

甲狀腺癌在我國年發病率約為(5-7)/10萬,占全身所有惡性腫瘤的1%-2%,占癌癥死亡病例的0.5%,其共分4種類型, 即乳頭狀癌、濾泡癌、髓樣癌和未分化癌,其中乳頭狀癌和濾泡狀癌即分化型甲狀腺癌約占85%。目前公認的甲狀腺癌最佳治療應分3個步驟:甲狀腺外科全切+131I切除殘余灶(治療轉移灶)+足量L-T4抑制治療[1]。自1946年Marinelli等首次利用131I治療甲狀腺癌獲得成功,131I治療分化型甲狀腺癌已有60 多年的歷史。在臨床實踐過程中積累了豐富的經驗,也發現了很多影響其療效的因素,為客觀評價治療效果,現對其影響因素做一綜述。

1 鈉/碘同向轉運體、甲狀腺過氧化物酶對131 I療效的影響

1.1 NIS對131I療效的影響:NIS(鈉/碘同向轉運體)在分化型甲狀腺癌中的表達是131I治療的理論基礎。研究證實甲狀腺對131I的攝取量與NIS的表達量呈正相關,在正常甲狀腺組織中有大量NIS的表達,甲狀腺癌細胞中NIS的表達與其分化程度成正比,在分化型甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌中, NIS表達率分別為35%和44% ,而遠處轉移灶的NIS表達率為13% 。因此,直接用131I治療遠處轉移灶作用有限[2]。

維甲酸是維生素A的代謝產物,具有抑制細胞增生和誘導細胞分化的作用,可以增加NIS的表達,恢復或提高腫瘤細胞的攝碘能力,從而拓寬131I治療甲狀腺癌的選擇性。分化好的濾泡狀癌和乳頭狀癌,在切除原發灶及全部甲狀腺組織或用TSH刺激后, 80%以上有131I攝取,其轉移灶的NIS表達可以顯著增加[3]。

1.2 TPO基因的表達對131I療效的影響:據Franke WG等報道, TPO(甲狀腺過氧化物酶)基因的表達可有效抑制碘離子從細胞內流出。分化不良及未分化的甲狀腺癌細胞缺少TPO基因的表達,使細胞內的碘快速流失,故131I在病灶組織內生物半衰期短,治療效果不佳。研究表明,用TPO及NIS基因聯合轉染腫瘤細胞介導131I治療可使病灶組織細胞內的131I有效半衰期延長。已有的資料充分顯示了其臨床應用的可行性,值得進一步研究并可能成為一種新的治療方法[4]。另據報道, Li+亦能延長131I在病灶中的滯留時間,阻斷甲狀腺組織細胞對碘的釋放[5]。因此, 碳酸鋰也可以作為一種輔助治療藥物。

2 轉移灶的部位、數量、大小對131 I療效的影響

2.1 轉移灶的部位對131I療效的影響:甲狀腺癌遠處轉移灶的主要好發部位依次為肺、骨、縱隔及軟組織。轉移灶的部位直接影響著131I的治療效果。目前對轉移灶的治療主要是功能性甲狀腺癌轉移灶。據報道[6],131I對遠處轉移灶的治療有效率為頸部淋巴結100%,縱隔64.3% ,肺轉移61.4%,肝轉移50% ,骨轉移29.8% ,其他66%。淋巴結清掃術后的殘余病灶對射線的敏感性高于體積大的、數量多的遠處轉移病灶,可能原因是免疫系統本身對射線有著較高的敏感性。肺內病變131I治療有效率高,可能與肺內轉移灶數量雖多,但通常體積較小、乏氧組織較少致使病灶攝入的131I有效半衰期較長有關。局限性骨轉移特別是單發病灶, 手術切除加131I治療對疼痛的緩解及骨病灶的消除有較好的療效。病灶體積較大,131I治療劑量后全身顯像發現放射性分布缺損區,治療效果差。然而對于有效率較低的骨轉移,131I治療后5年生存率仍有50%且生存期可達15年-18年[7]。廣泛性骨轉移患者在131I治療后, 生活質量改善且生存期顯著延長。此外,遠處隱匿性轉移灶131I比較容易消除,且治愈所需要的131I人均累積總劑量顯著低于治愈其它轉移類型所需的131I人均累積總劑量[8]。

2.2 轉移灶的數量及大小對131I療效的影響:統計表明,單發轉移灶的療效顯著高于多發者。另外有作者認為[6]:轉移灶大于4cm、彌漫性多處轉移、出現臨床癥狀和功能障礙、形態學改變、骨轉移、腦轉移、經過手術后的復發灶和轉移灶等,均為療效較差的因素。

3 年齡、性別和病理類型對131 I療效的影響

3.1 患者的年齡是影響131I治療甲狀腺癌轉移灶療效的重要因素。據報道,小于40歲年齡組療效明顯好于超過40歲年齡組[9]。隨著患者年齡的上升,131I治療的治愈率和有效率均明顯下降。一方面年輕的甲狀腺癌患者其病程可能相對較短,所發現的轉移灶處于較早期,而高年齡組則DTC轉移灶潛伏的時間長;另一方面,年輕患者的免疫能力一般較強,對輻射傷害的修復能力也較強。同時,甲狀腺癌組織可能和正常人體組織在輻射易感性方面存在年齡差別。

3.2 性別與131I療效:各家意見不一,部分作者認為性別與131I療效無明顯的相關性[8,10]。而Cady B認為男性預后比女性差[11],余永利等則認為131I治療后女性患者的復發率要高于男性患者[12]。

3.3 甲狀腺癌的病理類型與131I療效的關系:朱瑞森等報道312例甲狀腺癌轉移灶的131I治療結果見表1。兩者比較,差異無顯著性。表明131I治療療效與病理類型關系不大。然而潘中允認為高分化型甲狀腺癌預后最佳,其中乳頭狀甲狀腺癌預后優于濾泡狀甲狀腺癌,可能因為后者多見于年長者,且多伴有遠端轉移[13]。

表1 312例分化型甲狀腺癌轉移灶131 I治療效果(%)

4 131 I治療的副反應及耐受性對療效的影響

4.1131I治療不良反應的嚴重程度對療效有影響。大劑量131I治療后,少數患者甲狀旁腺、唾液腺分泌功能下降,部分患者肺功能會有不同程度影響,骨髓輕度抑制,甲狀腺炎和消化道反應等[14-16],大部分癥狀輕微、可逆,無嚴重后遺癥發生。但仍有個別長期接受131I治療的患者,因出現白細胞低下、治療間期咯血、合并肺部感染死亡而影響進一步治療的報道, 因此需要針對各種不同的副反應,采取相應的措施以減少不良反應和嚴重并發癥的發生率。

4.2 個體耐受性對131I的療效有一定影響。療效與殘余灶和轉移灶對131I的攝取及代謝密切相關[17-20]。首次治療有效半衰期長于重復治療,原因可能是重復治療后病灶縮小并減少、131I的攝取相對降低,即多次治療后殘留甲狀腺組織或轉移灶可能出現131I攝取的耐受現象[21]。另外,目前存在著一種有爭議的觀點即關于診斷劑量的131I全身顯像是否會引起頓抑效應,從而影響治療效果。一般認為頓抑效應的關鍵是診斷劑量和診療的時間間隔[22]。

5 甲狀腺外科術式對131 I療效的影響

甲狀腺癌外科術式分為:腫塊切除、單側腺葉切除、雙側腺葉切除。外科甲狀腺癌全切根治術是宏觀的相對概念,實際上為了避免損害甲狀旁腺和喉返神經,都留有甲狀腺殘余組織。一般認為治療轉移灶的療效與首次術后殘余甲狀腺組織多少有關,甲狀腺殘余灶攝取碘能力是轉移灶 1000 倍以上[22],在手術后甲狀腺組織殘留較多的情況下,不僅其清甲治療效果差,而且進入人體內的131I絕大部分被甲狀腺組織攝取, 轉移灶攝取的131I極少,產生的輻射劑量達不到有效的治療目的,這可能是部分病人治療效果較差的原因。所以外科切除甲狀腺組織越徹底,131I清甲治療效果就越好。

6 劑量及有效半衰期對131 I療效的影響

131I治療甲狀腺癌的劑量有小劑量 1110MBq(30mci)法, 標準劑量法, 大劑量法 2775 -5550MBq(75-150mci)三種觀點[23]。其中小劑量法對于殘余甲狀腺組織較多時去除率低, 易造成以后惡性腫瘤細胞碘結合率降低,并且為達到治愈目的患者需要多次用藥,導致全身正常組織受照次數增多病程延長, 同時增加患者的經濟負擔。標準劑量法則是根據公式計算出應服用的131I劑量, 即去除劑量(μBq)=期望吸收劑量(cGy)×甲狀腺重(g)×6.67/T1/2×131I攝取率(%)式中T1/2為有效半衰期,但實際操作中計算殘存的甲狀腺質量欠準確, 半衰期測定較為煩瑣, 臨床上應用起來較難推廣[1]。自20世紀90年代以后應用較多的是大劑量法, 大劑量療法不但療程短,且每次治療腫瘤的131I吸收劑量是小劑量的2倍-3 倍,所以治療效果極好。并且此法可根據轉移灶的部位適當增加劑量,這樣一次去除成功率較高, 避免了患者因多次服藥而導致全身正常組織受照過多, 同時達到治療轉移灶的目的。此外, Braverman認為大劑量碘治療后進行的全身顯像更容易發現復發或殘留的甲狀腺癌,而且還可以增加測定血清甲狀腺球蛋白的價值.另外國外專家控制劑量因素是以骨髓瘤輻照劑量應低于2Gy,服藥后48小時體內滯留量應小于4.44GBq(80mCi)以下。131I的有效半衰期與服藥次數和年齡有負相關關系,與患者性別和服藥量沒有顯著關系[24]。而有效半衰期越長一般治療效果越好。

7 原發灶大小對131 I療效的影響

相關資料報道頸部腫塊直徑小于1cm者用131I治療均能100%消除;直徑大于1cm-2cm者, 縮小顯著,個別病例腫塊消失;而直徑大于2cm者療效較差[25]。Mazzaterri等研究表明,原發灶直徑大于1.5cm者,131I去除殘余灶后 30 年的復發率為16%;死亡率為3%。因此我們推測,原發灶越小,可能腫瘤越處于較早期,此時瘤體可能僅限于病灶局部而未發生遠處轉移,因而術后行131I治療的效果較好。

8 TSH水平對131 I療效的影響

分化型甲狀腺癌不論是全身顯像還是放射性131I治療,血清TSH值必須升高到一定水平,這是最基本又是最重要的先決條件[3,22]。對于最佳的TSH濃度,美國1996年版操作指南和國內操作規范均要求停用L-T44 周-6 周。但美國最新指南提出:TSH水平大于30mIU/L時,伴隨著腫瘤對放射性碘的攝取增高。單次外源性TSH刺激試驗提示, TSH水平在(51-82)mIU/L時可對甲狀腺細胞達最大刺激。停止服用L-T43周可使90%以上患者的TSH升高大于30mIU/L以上。因此,對放射性碘治療或需診斷測試者需停用T43周。即TSH值大于30m IU/L是目前認為的可以進行顯像和治療的水平。然而很多臨床醫生仍常規停用T44 周-6周,這會導致因不必要的長期停用T4所致甲狀腺功能低下, 影響其 HR-QOL(Health-related Quality of Life), 并在升高 TSH的同時促進癌細胞的生長[25-27]。另外甲狀腺切除的完整性是不可預測的,殘留甲狀腺組織的大量存在是TSH在2周-3周內不能大于30m IU/L的主要原因,對這一點必須充分認識。因此,不應該不加區分地全部停用4 周-6周。

綜上所述,我們認為131I療效的影響因素包括轉移灶的部位、數量、大小、患者的年齡、以及對131I治療的耐受性和毒副反應等。在治療甲狀腺癌術后的過程中必須充分認識這些影響因素,并以最佳的方法處理病人。同時131I治療的首要條件在于病灶是否攝取131I、攝取程度及有效半衰期,治療時盡可能提高病灶攝取131I的能力即靶/非靶比值,無疑將提高治療的效果并降低對正常組織的損傷,這也是我們所期望的結果。在131I治療甲狀腺癌術后的實踐中對于分化型甲狀腺癌的治療已取得了可喜的成績。然而對于未分化甲狀腺癌131I治療的效果仍不能令人滿意,目前實驗室已經建立了NIS、TPO等基因聯合轉染技術與核素治療相結合的方法,相信在不久的將來這種新技術將會給此類患者帶來更大的福音。同時它也拓展了基因靶向治療的內涵,為核素治療提供了一條新的思路[4]。

[ 1] 康增壽.131I治療甲狀腺癌[ J] .中國普外基礎與臨床雜志,2006, 13(3):252-253

[ 2] 胡瑩瑩, 蔣寧一.131I治療分化型甲狀腺癌的現狀和進展[ J].國際放射醫學核醫學雜志, 2006, 30(6):343-346

[ 3] 列潤洪,吳秋蓮,徐 浩,等.分化型甲狀腺癌放射性131I治療全身顯像53例分析[ J] .暨南大學學報, 2008, 29 (2):215-220

[ 4] 葛素娟.甲狀腺癌術后131I治療[ J] .國外醫學·放射醫學核醫學分冊, 2002 26(4):163-164

[ 5] Koong S, Reynold JC, Movius EG, et al.Lithium asa potential adjuvant to131I theraphy of metastatic well-differentiated thyroid carcinoma[ J] .J Clin Endocrinol Metab, 1999, (84):912-916

[ 6] 李堯梅,劉海娜.131碘清甲治療分化型甲狀腺癌的臨床應用觀察[J] .徐州醫學院學報, 2008, 28(2):118-120

[ 7] 余永利,羅全勇.分化型甲狀腺癌術后131I治療生存率分析[J].中華核醫學雜志, 2006, 26(5):261-263

[ 8] 陸漢魁,余永利,羅全勇,等.131I治療分化型甲狀腺癌合并遠處轉移的療效及影響因素[ J] .上海第二醫科大學學報,2005, 25 (12):1263-1266

[ 9] 譚天秩.臨床核醫學[ M].北京:人民衛生出版社, 1993.433-436

[ 10] 郭 忠,張彩杰,唐 萍,等.甲狀腺癌術后131I治療臨床分析[ J].中國廠礦醫學, 2003, 16(2):129-130

[ 11] Cady B.Staging in thyroid carcinoma[ J] .Cancer, 1998, (83):844-847

[ 12] 余永利,羅全勇,陳立波,等.分化型甲狀腺癌術后131I治療對復發的影響[ J].中華核醫學雜志, 2004, 24(4):217-219

[ 13] 潘中允.放射性核素治療[ M] .北京:人民衛生出版社,2006.168-169

[ 14] 袁志斌,金常青,余永利,等.甲狀腺癌病人131I治療對唾液腺的影響[J].核技術, 2001, (24):377-380

[ 15] 余永利,金常青,陳立波,等.131I治療分化型甲狀腺癌肺轉移對肺功能的影響[ J] .中華核醫學雜志, 2002, 22(2):110-111

[ 16] 王全林.于南診斷劑量的131I全身顯像后甲狀腺組織頓抑效應的評價[ J].川北醫學院學報, 2001, 16(1):45-46

[ 17] 周新建,劉世貞,李從心,等.示蹤和治療劑量甲狀腺吸131I率和有效半衰期比較[J] .中華核醫學雜志, 2000, 20(6):247-249

[ 18] 匡安仁,管昌田,于 南,等.131I去除分化好的甲狀腺癌術后殘留甲狀腺組織的評價[ J] .中華核醫學雜志, 1995, 15(1):29-31

[ 19] 管昌田,于 南,潘明志,等.分化好的甲狀腺癌轉移灶的131I治療[ J].中華核醫學雜志, 1995, 15(1):32-34

[ 20] Leger FA, Izembart M, Dagousset F, et al.Decreased uptake of therapeu2tic doses of131I after 185 MBq131I diagnostic imaging for thyroid remnantsin differentiated thyroid carcinoma[ J].Eur JNucl Med, 1998, (25):242-246

[ 21] 張海敏,陳盛祖.甲狀腺癌患者大劑量131I治療的有效半衰期及影響因素[J].中華核醫學雜志, 2002, 22(3):157-158

[ 22] KUHARA T.Diagnosis and monitoring of inborn errorsof metabolism using urease2p retreatment of urine, isotope di2 lution, and gas chromatography 2mass spectrometry[ J] .J Chromatogr B,2002, 781(1-2):497-517

[ 23] 譚天秩.碘治療分化型甲狀腺癌臨床核醫學[ M].北京:北京醫科大學、協和醫科大學聯合出版社, 1994.913-914

[ 24] 易艷玲,石洪成,陳 波,等.分化型甲狀腺癌患者的131I有效半衰期[ J].原子能科學技術, 2010, 44(B09):612-615

[ 25] 劉其昌,趙 葵.甲狀腺癌術后131I治療58例報告[ J].Journal of Practical Oncology, 2004, 19(3):240-241

[ 26] 盧受強,蔣仁晶.大劑量131碘輔助治療分化型甲狀腺癌的臨床體[J] .Guangxi Medical Jounal, 2005, 27(7):1055-1056

[ 27] 楊繼文,趙 劼,程光華,等.分化型甲狀腺癌術后131I治療的效果分析[ J].皖南醫學院學報, 2009, 28(5):336-338