T淋巴細胞毒相關抗原-4啟動子區基因多態性與系統性紅斑狼瘡易感性的meta分析

付加奇

(嘉魚縣中醫院,湖北 嘉魚437200)

T淋巴細胞毒相關抗原-4(CTLA-4)主要表達在T細胞上,與同表達于T細胞的CD28分子具有較高的同源性,在發揮抑制T細胞活化和外周耐受中起著關鍵作用。CTAL-4的這種負性調節作用在自身免疫性疾病的發生發展中同樣發揮著重要作用[1]。系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種典型的因產生自身抗體而累及多個器官的自身免疫性疾病。遺傳因素被認為在SLE的發生中起著重要作用。連鎖分析發現自身免疫性疾病的一個相關染色體區間是2q33-35,而CTLA-4基因正位于此區間[2]。CTLA-4基因多態性在多種自身免疫性疾病的中發揮作用[3]。然而,目前關于CTLA-4基因多態性與SLE的相關性結論還存在爭議。主要是因為各個研究的實驗對象不夠充分、人種不一致或者是存在發表偏倚。本文采用meta分析的方法對研究中國人群CTLA-4基因啟動子區多態性與SLE相關性的文獻進行合并分析,探討CTLA-4啟動子區基因多態性與SLE易感性的關系。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

聯合檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國學術期刊全文數據庫、萬方科技期刊全文數據庫、重慶維普中文科技期刊全文數據庫,PUBMED和ISI Web of Knowledge數據庫。不設檢索時間限制,末次檢索時間為2011年1月15日。中文檢索關鍵詞是:系統性紅斑狼瘡或SLE、T淋巴細胞毒相關抗原-4或CTLA-4、多態性;英文檢索關鍵詞是:systemic lupus erythematosus或 SLE、cytotoxic T lymphocyte associated-4或 CTLA-4、polymorphism 或 variant、Chinese 或 China。手工檢索相關論著和綜述后的參考文獻。

1.2 數據納入和排除標準

文獻納入標準:(1)研究為探討SLE和CTLA-4基因啟動子區變異相關的病例對照研究;(2)以中國人群為研究對象,對照組與實驗組無血緣關系;(3)原文提供基因型的頻數或可以推算得到;(4)有SLE的明確診斷標準;(5)對照人群中的被研究位點符合Hardy-weinberg平衡。(6)經同行評議后發表的文獻,不含學位論文。同一科室或同一作者的多個文獻報道,只選取樣本例數大的文獻,如例數相同則選取發表較晚的文獻。

1.3 數據的提煉

所有的數據都是通過兩位作者根據前面設置的檢索策略和納入標準獨立進行提煉。有異議的文獻數據通過第三位作者判斷,并最終達成一致。文獻中提煉的數據包括:作者,發表年份,SLE和對照的描述,人口統計,研究人群的血統,基因型及樣本例數。

1.4 統計學分析

基于病例及對照的基因型頻率計算比值比(Ors)和標準誤(SE)。數據間異質性通過Q檢驗和I2進行評估。根據Cochrane組織建議:當Q檢驗P＜0.1且I2＞50%時認為研究間存在異質性采用隨機效應模型,反之采用固定效應模型。通過Egger計算和漏洞圖評估發表偏倚。對于Egger檢驗的解釋,當P＜0.1時認為具有統計學意義。通過統計學軟件STATA 10.0進行分析。

2 結果

2.1 入選文獻的基本特征

通過檢索獲得9篇文獻,其中一篇因研究的是非啟動子區SNP而被排除在外[4],一篇文獻探討基因多態性與環境的相互作用,與本研究目的不合不能入選[5]。3篇文獻研究了CTLA-4-318位點基因多態性與SLE的易感性關系[6-8]。1篇文獻同時研究了-318和-1 722位點基因多態性與SLE易感性的關系[9]。在研究-318位點的4篇文獻中有2篇文獻[6,8]報道的病例中存在基因型病例數位0的情況,因此無法納入本研究。由于目前只能收集到兩篇研究-318位點的文獻,因此無法做CTLA-4基因-318位點多態性與SLE易感性的meta分析。只有一篇文獻研究-1 661位基因多態性與SLE的易感性關系[10]。3篇文獻研究-1 722位點多態性與SLE的易感性關系[9,11,12],文獻中對照組數據均符合Hardy-weinberg平衡,被納入本meta分析。文獻數據的描述見表1。

表1 研究中國人群中CTLA-4啟動子區基因多態性與SLE相關性文獻的基本情況

2.2 CTLA-4-1722位點基因型頻率分析

有3篇文獻研究了該位點。對于基因型TT與CC的比較,首先對納入的各項獨立研究進行同質性檢驗(結果 χ2=2.06,自由度為2,P=0.358,I2=2.8%),提示各研究間同質,采用固定效應模型進行meta分析,結果見圖1.對于基因型CT與CC的比較,同質性檢驗結果為 χ2=7.94,自由度為2,P=0.019,I2=74.8%,采用隨機效應模型進行meta分析,結果見圖2。在中國人群中CTLA-4-1722位點基因型與SLE的易感性相關。與基因型C/C相比基因型T/T個體患SLE的OR為 2.174(95%CI 1.302-3.630,P=0.003)。基因型C/T個體與基因型C/C個體相比患SLE的危險性不存在顯著性差異(OR 0.695,95%CI:0.400-1.206,P=0.447)。

2.3 發表偏倚的評估

個研究間數據不存在發表偏倚。T/T vs C/C的研究數據通過Begg檢驗和Egger檢驗的P＞0.6。C/T vs C/C研究數據的Begg檢驗和Egger檢驗的P＞0.2。

圖1 CTLA-4-1722基因型T/T vs C/C的OR合并分析森林圖

3 討論

在CTLA-4基因的啟動子區存在3個主要的多態性位點(-1 772,-1 661,-318)。目前以中國人群為研究對象的研究均認為啟動子區-318基因多態性與SLE易感性不存在統計學相關性[6-9]。對中國人群中CTLA-4-1661位點多態性與SLE相關性的研究較少,徐安平等[10]的研究認為-1661位點SNP與SLE的發生不存在相關性。本文通過對CTLA-4-1722位點3篇相關研究文獻的meta分析提示基因型TT與SLE的易感存在相關性。

圖2 CTLA-4-1722基因型C/T vs C/C的OR合并分析森林圖

對于遺傳相關性疾病的病理機制的探討通常需要確定易感基因,因此對于疾病可能易感基因的病例對照研究就顯得十分重要。一些研究提示CTLA-4-1722 T/T基因型與SLE的發生存在正相關性,但另外一些研究則不這樣認為。這其中可能存在多種原因,一種可能是由于連鎖不平衡的存在,不同人群中不同的連鎖不平衡模式可能影響這種結果。另外一種可能就是單個研究所包含的樣本數量有限,不能提供有效的統計學依據。本研究通過將研究中國人群CTLA-4-1722位點多態性與SLE相關性的文獻進行綜合meta分析發現基因型T/T可能SLE發生的危險因素(P＜0.01)。C/T基因型與SLE發生不存在相關性的結果則提示等位基因T與SLE發生的危險性可能呈現計量依賴性。

總之,目前關于中國人群中CTLA-4基因啟動子區基因多態性與SLE發生相關性的研究數據十分有限。CTLA-4-1722 T/T基因型可能是中國人群患SLE的危險因素,但要確定這樣的關系尚需要更多的研究數據。

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