肝移植術(shù)中凝血彈性圖應(yīng)用的研究

王清平，薛玉良，杜洪印，翁亦齊，王 剛

(1天津市第一中心醫(yī)院，天津300192;2天津市泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院)

肝臟在人體凝血系統(tǒng)中起重要作用，主要表現(xiàn)在產(chǎn)生多種凝血因子和清除激活的抗凝因子兩個(gè)方面，肝病患者可導(dǎo)致或加重凝血障礙。本研究對(duì)我院2006年5月～2009年10月153例終末期肝病接受非轉(zhuǎn)流異體原位肝移植手術(shù)患者術(shù)中使用凝血彈性圖(TEG)來(lái)監(jiān)測(cè)凝血功能變化，以進(jìn)一步探討改善凝血的最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 終末期肝病行同種異體原位經(jīng)典非轉(zhuǎn)流肝移植患者153例，男98例、女55例，Child分級(jí)B或C級(jí)，年齡(45.4±7.6)歲，體質(zhì)量(67.4±10.9)kg。根據(jù)新肝期再灌注后給予魚(yú)精蛋白劑量不同，隨機(jī)將患者分為P30組(魚(yú)精蛋白30mg)、P50組(魚(yú)精蛋白 50mg)、P80組(魚(yú)精蛋白80mg)。3組患者的年齡、體質(zhì)量、供肝重量及冷缺血時(shí)間、診斷構(gòu)成均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 麻醉方法 患者入室后靜脈注射東莨菪堿0.3mg、咪唑安定0.05～0.1mg/kg，局麻下經(jīng)Allen試驗(yàn)陰性側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管測(cè)橈動(dòng)脈壓。靜脈注射咪唑安定0.1mg/kg、舒芬太尼 0.5～1 μg/kg、丙泊酚1～2mg/kg、維庫(kù)溴銨0.15mg/kg行麻醉誘導(dǎo)。氣管插管后FiO250%間歇正壓通氣。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺置入三腔靜脈導(dǎo)管，兩腔作為靜脈通路，一腔術(shù)中采血。置入Swan-Ganz導(dǎo)管測(cè)中心靜脈壓、肺動(dòng)脈壓、肺動(dòng)脈毛細(xì)血管楔壓。麻醉維持采用丙泊酚復(fù)合異氟烷全身麻醉，分次追加舒芬太尼和維庫(kù)溴銨維持鎮(zhèn)痛和肌松。調(diào)整機(jī)械通氣參數(shù)，維持呼末PCO2為30～35 mmHg。麻醉期間使用手術(shù)床加溫床墊、輸液加溫器和輻射式加溫儀，使手術(shù)各階段患者體溫不低于35℃。手術(shù)過(guò)程中按需采集中心靜脈血血樣檢測(cè)血常規(guī)、血?dú)狻⒊瞿δ堋⑸δ艿戎笜?biāo)，根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行液體、藥物治療。不同時(shí)間點(diǎn)采集中心靜脈血樣檢測(cè)TEG，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整輸入新鮮冰凍血漿、血小板、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原、氨甲環(huán)酸及魚(yú)精蛋白以改善凝血功能。

1.3 檢測(cè)方法 分別于手術(shù)開(kāi)始時(shí)(T1)、無(wú)肝期(肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈、門(mén)靜脈完全阻斷至門(mén)靜脈開(kāi)放)再灌注前5min(T2)、新肝期(肝上下腔靜脈、肝下下腔靜脈、門(mén)靜脈完全開(kāi)放至供肝恢復(fù)血供)再灌注后5min(T3)、給予魚(yú)精蛋白后10min(T4)由右頸內(nèi)靜脈中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)采血，同時(shí)進(jìn)行自然全血TEG(NTEG)和含肝素酶全血 TEG(HTEG，內(nèi)含4.0 U凍肝素酶)檢測(cè)(TEG5000凝血分析儀，Haemoscope公司，美國(guó))，同時(shí)記錄反應(yīng)時(shí)間(R)、凝血時(shí)間(K)、Alpha角度(Angle)、最大幅度(MA)等數(shù)值。檢測(cè)溫度為37℃。各時(shí)間點(diǎn)采血前10min停止調(diào)整凝血功能的液體及藥品輸入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較行t檢驗(yàn)，多組間各指標(biāo)比較采用方差分析，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

切皮時(shí)及再灌注前5min肝素酶修正組與自然全血組凝血彈性圖數(shù)值差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再灌注后，自然全血標(biāo)本在60min內(nèi)均未形成有效的凝血圖形，46例標(biāo)本反應(yīng)為無(wú)凝血形成。各時(shí)間點(diǎn)NTEG和HTEG數(shù)值結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各時(shí)間點(diǎn)NTEG和HTEG數(shù)值結(jié)果(±s)

表1 各時(shí)間點(diǎn)NTEG和HTEG數(shù)值結(jié)果(±s)

注:與同組T1比較，*P＜0.05，△P＜0.01;與同組T2比較，#P＜0.05，▲P＜0.01;與同組 T3比較，+P ＜0.05，^P ＜0.01;與 NTEG組T4比較，▽P＜0.05;與同時(shí)間點(diǎn)NTEG組P30組比較，＆P＜0.01

組別 R(min) K(min) Angle(°) MA(mm)NTEG P30 T1 6.27±1.62 5.69±1.16 51.21±12.24 48.12±11.61 T2 6.44±3.03 3.89±2.12△ 52.87±14.15 47.41±14.24 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 12.27±5.28△▲ 6.72±2.99＊▲ 40.57±12.48＊▲ 40.77±11.01 P50 T1 6.28±1.74 5.35±1.66 53.58±16.35 48.32±15.85 T2 6.05±4.07 2.81±1.16△ 56.86±7.99 50.79±8.56 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 7.91±2.79*#＆ 6.06±3.57# 42.96±9.99*# 43.49±6.22 P80 T1 5.79±1.34 5.02±2.24 51.03±24.28 50.40±19.68 T2 7.88±3.40 3.40±1.93△ 51.46±13.11 45.03±12.67 T3 ＞60 N/A N/A N/A T4 7.67±1.82＆ 5.14±2.33 45.49±9.82 45.25±11.64 HTEG P30 T1 5.53±1.49 5.06±1.34 51.30±9.62 50.39±9.53 T2 5.44±2.90 3.19±1.16△ 56.09±10.54 50.45±11.38 T3 6.33±1.14 7.07±1.18△▲ 34.77±3.81△▲ 34.28±2.81*#T4 6.13±2.44▽ 4.80±2.55 47.17±15.27 41.97±11.67 P50 T1 5.52±1.49 4.98±2.07 55.51±16.80 49.92±16.21 T2 5.34±1.91 3.49±2.14△ 54.70±12.23 47.73±11.63 T3 7.25±1.48 7.31±1.58△▲ 36.32±7.39△#36.08±7.33*#T4 6.02±1.36 4.40±1.41^ 47.24±7.74+ 45.44±6.62+P80 T1 4.70±1.48 4.90±1.93 56.61±20.95 53.34±18.62 T2 6.03±1.77 3.65±2.41△ 56.92±16.14 54.14±15.34 T3 6.76±2.62 7.56±1.16△▲ 41.55±9.20*#39.28±9.23*#T4 6.05±2.01 4.00±1.30^49.68±9.31 48.50±6.57

3 討論

肝移植患者因肝功能障礙致肝臟合成凝血因子減少，血小板亦減少和(或)功能不全，術(shù)前至無(wú)肝前期血液呈低凝狀態(tài)。其TEG表現(xiàn)為反映凝血反應(yīng)時(shí)間的R及反映血凝塊形成時(shí)間的K均延長(zhǎng)，反映血凝塊形成速度的Angle及反映血凝塊硬度的MA均減小［1］。本研究發(fā)現(xiàn)肝移植患者雖經(jīng)術(shù)前糾正凝血功能治療，仍存在一定程度的凝血異常，主要表現(xiàn)為因凝血因子、纖維蛋白原與血小板綜合缺乏或功能不良而出現(xiàn)的K值延長(zhǎng)。由于肝素酶修正試劑與自然全血試劑的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯差異，尚不能說(shuō)明術(shù)前肝移植患者體內(nèi)存在肝素或肝素樣物質(zhì)的抗凝血活動(dòng)。

原位肝移植手術(shù)包括3個(gè)階段(無(wú)肝前期、無(wú)肝期、新肝期)，每個(gè)階段相關(guān)的代謝、出血及其他危險(xiǎn)因素都會(huì)加重患者已經(jīng)存在的凝血障礙。危險(xiǎn)因素通常包括:大量血制品輸入、血容量突然丟失、纖溶亢進(jìn)、凝血因子缺乏及血小板減少。如果得不到及時(shí)、有效的治療，這種復(fù)雜的凝血障礙情況會(huì)進(jìn)一步惡化導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的臨床后果。Kang等首先將TEG應(yīng)用于臨床監(jiān)測(cè)肝移植手術(shù)凝血狀況用以指導(dǎo)臨床輸血。隨后的研究也證實(shí)TEG有助于移植手術(shù)圍術(shù)期凝血的監(jiān)測(cè)調(diào)控，減少血漿及凝血因子的輸入量［2］。本研究證明，在無(wú)肝前期以TEG及其他檢測(cè)指標(biāo)為指導(dǎo)，進(jìn)行積極的針對(duì)性治療，可以通過(guò)補(bǔ)充體內(nèi)凝血因子、改善血小板數(shù)量和質(zhì)量、抑制纖溶亢進(jìn)等措施改善凝血狀態(tài)。

文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)源性肝素釋放及取供肝時(shí)注射其內(nèi)的肝素釋放是新肝期再灌注后凝血紊亂的原因之一［3］。Harding等［4］研究發(fā)現(xiàn)，肝素化效應(yīng)的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間是可變的，但本身具有潛在的凝血功能不全的患者對(duì)這種肝素化效應(yīng)非常敏感，甚至?xí)?dǎo)致手術(shù)創(chuàng)口滲血及術(shù)中難治性出血。因此，再灌注后應(yīng)監(jiān)測(cè)含肝素酶的全血TEG，若出現(xiàn)異常出血可靜脈注射魚(yú)精蛋白治療。Cvirn等［5］認(rèn)為肝素酶修正TEG對(duì)于混有肝素的血樣本行凝血監(jiān)測(cè)具有一定優(yōu)越性。本研究證實(shí)國(guó)人經(jīng)典非轉(zhuǎn)流肝移植凝血嚴(yán)重紊亂主要發(fā)生在再灌注后，主要由于肝素化效應(yīng)導(dǎo)致。肝素的來(lái)源包括:①由于無(wú)肝前期、無(wú)肝期劇烈的血流動(dòng)力學(xué)變化、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)環(huán)境酸堿失衡導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧損傷，釋放肝素及肝素樣物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。②供肝內(nèi)的肝素在血管重建后釋放入血。本研究中無(wú)肝期再灌注前的T2時(shí)間點(diǎn)采血樣進(jìn)行TEG監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，再灌注前患者體內(nèi)的肝素或肝素樣物質(zhì)活動(dòng)尚不能影響到機(jī)體的凝血狀況。但是，目前國(guó)內(nèi)供肝切取前常規(guī)供體肌注肝素125 000 U，供肝灌注及保存液中添加25 000 U肝素，供肝冷缺血保存期間肝內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞亦可產(chǎn)生肝素或肝素樣物質(zhì)，再灌注時(shí)殘存在供肝血管內(nèi)的肝素或肝素樣物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體循環(huán)，與其他因素一同可造成凝血紊亂。本研究中T3時(shí)間點(diǎn)血標(biāo)本的NTEG監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，幾乎全部標(biāo)本出現(xiàn)完全不凝，而HTEG的肝素酶中和血標(biāo)本內(nèi)肝素后，凝血圖形表現(xiàn)出一定程度的改善，但K、Angle、MA數(shù)值明顯低于正常，血液處于低凝狀態(tài)。由HTEG圖形證實(shí)外源性肝素或肝素樣物質(zhì)釋放是再灌注后凝血異常的主要原因。靜脈注射魚(yú)精蛋白后凝血異常得到改善并由TEG監(jiān)測(cè)證實(shí)。本研究中使用3種劑量魚(yú)精蛋白拮抗肝素作用，發(fā)現(xiàn)30mg尚不能完全拮抗，50、80mg均可有效拮抗患者體內(nèi)肝素作用，明顯改善凝血狀況，HTEG可以更明確地反映去除肝素作用后的凝血狀況。

終末期肝病患者接受肝臟移植手術(shù)的圍術(shù)期凝血功能調(diào)控是麻醉醫(yī)生面臨的重要問(wèn)題之一，患者的病變程度、術(shù)中各階段手術(shù)操作特點(diǎn)以及突發(fā)情況均會(huì)影響到凝血狀態(tài)。使用TEG監(jiān)測(cè)異體原位非轉(zhuǎn)流肝移植術(shù)中患者的凝血功能狀況可以做到簡(jiǎn)便、迅速，優(yōu)于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室凝血檢查。肝素或肝素樣物質(zhì)是供肝再灌注后凝血紊亂的主要原因，肝素酶修正的TEG可以更準(zhǔn)確判斷肝素引起的凝血異常，指導(dǎo)治療并評(píng)價(jià)治療效果。

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