宮頸小細胞神經內分泌癌43例臨床分析

張 莉，包樂紋，郝 權，付 欣，劉翔宇

(天津醫科大學附屬腫瘤醫院，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津300060)

宮頸小細胞神經內分泌癌(SCNEC)，早期易發生淋巴和遠處轉移，相對于宮頸其他病理類型腫瘤來說，預后較差。由于其發病率低，病例較少，資料缺乏，對其研究存在局限性，并且目前該病無規范化治療標準。本文就43例SCNEC患者的臨床資料進行回顧性分析，探討其臨床病理特征、綜合治療方案及影響預后的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇1998～2008年經我院收治的SCNECⅠB～ⅡA期患者共43例，所有病例的病理經專業主任醫師復習，1例患者因復習病理非小細胞癌被排除，2例患者因資料不全被排除。患者年齡30～54(44.8±12.3)歲。所有患者接受子宮廣泛切除和盆腔淋巴結清掃術，伴或不伴腹主動脈淋巴結清掃術。臨床分期按2005年FIGO標準:40例患者中，ⅠB1患者25例(62.5%)、ⅠB2患者9例(22.5%)、ⅡA患者6例(15.0%)，胸部X片及腹部CT或MRI應用于術前診斷，腦部或胸部CT偶應用于術前診斷。組織病理學診斷基于形態學和免疫組化檢測，結果28例(70.0%)患者為單純小細胞癌，12例(30.0%)為混合型腫瘤。

1.2 治療方法 單純手術者4例(10.0%)，新輔助化療后手術，伴有或不伴有放療者7例(17.5%)、手術+化療者14例(35.0%)、手術+放療或同步放化療者15例(37.5%)。化療藥物包括:博來霉素(B)、卡鉑(C)、順鉑(P)、依托泊苷(E)，5-氟尿嘧啶(F)、異環磷酰胺(I)、紫杉醇(T)、長春新堿(V)。在7例接受新輔助化療的患者中:EP方案4例、TP 1例、VBP 2例。14例接受化療的患者中:EIP或EP方案7例、VBP 1例、TP或TIP 3例、TC 2例、TFP 1例。15例接受新輔助放化療的患者中:EIP或EP方案8例、FP 2例、TP或 TIP 2例、TC1例、VBP 1例、P 1例。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件，生存率的計算及畫圖采用Kaplan-Meier法，預后影響因素的單因素分析采用Log-Rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險模型(逐步回歸法)進行回歸分析。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后影響因素 單因素分析:年齡(P=0.385，95%CI 0.684～2.123)、腫瘤大小(P=0.429，95%CI 0.482～1.656)、腫瘤分期(P=0.020，95%CI 1.150～3.874)、同源性(P=0.251，95%CI 0.727～3.013)、淋巴結轉移(P=0.104，95%CI 0.835～3.400)、間質浸潤深度(P=0.352，95%CI 0.674～2.560)、淋巴管瘤栓(P=0.658，95%CI 0.577～2.014)、宮旁侵犯(P=0.126，95%CI 0.824～4.146)。7例接受新輔助化療，IB1期1例，其中3例IB2～ⅡA期患者均在2 a內死亡。接受新輔助化療者預后比未接受者更差，5年生存率分別為28.6%和51.5%(P=0.021，95%CI 1.145～5.590)。29例接受術后輔助化療的患者5年生存率為48.9%，而未接受者為42.0%(P=0.635，95%CI 0.408～1.721)。與我們預期相反的是，接受輔助放療者預后比未接受者更差，生存率分別為40.2%和53.9%(P=0.089，95%CI 0.930～2.270)。我們把＜2cm患者排除，因為較小腫物預后較好，19例接受放療者5年生存率為37.2%，12例未接受放療者生存率為51.1%(P=0.12)。多因素分析:腫瘤分期(P=0.041，95%CI 1.089～3.259)。

2.2 病例的生存曲線分析結果 對所有病例進行Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖，40例患者2年和5年生存率分別為64.6%和46.6%，見圖1。

圖1 所有病例的Kaplan-Meier生存曲線圖

3 討論

SCNEC臨床少見，占宮頸浸潤癌的0.8%～2%。我們的研究證實ⅠB1～ⅡA的5年生存率為46.6%，與報道的 30%～ 60% 一致［1，2］。此病的發生及臨床癥狀與鱗癌相似。SCNEC極易誤診為小細胞低分化鱗狀細胞癌，診斷主要依據組織病理形態學。SCNEC不易早期發現，缺少典型的先驅病變。如宮頸上皮病變和SCNEC一般不侵犯表面上皮，致使細胞查為陰性。病理確診SCNEC有一定難度，免疫組化為SCNEC的確診提供了有力的依據，提高了此病診斷的準確率。2例懷疑為小細胞癌行免疫組化檢測，對多種胺或肽類激素及特異性神經內分泌標記物呈陽性反應，包括角蛋白、突觸素、嗜鉻粒蛋白、神經元特異性烯醇等，最后確診為SCNEC。

本研究顯示:腫瘤較大、淋巴結轉移、吸煙、分期、間質浸潤深度及單純小細胞癌預后較差。結合其他研究，分期是影響預后的獨立因素。ⅠB1的5年生存率為55%，而ⅠB2～ⅡA的5年生存率為32.0%。其他病例數較少，無明確意義。因我國吸煙患者少，未做統計學研究。Sevin等報道早期SCNEC盆腔淋巴結陽性率為45.5%，與同期宮頸鱗癌(18.8%)相比，差異有顯著性，陽性者5年生存率明顯下降。本組結果與文獻報道相似，盆腔淋巴結陽性率達44.4%，陽性者的生存期和生存率下降。我們認為，早期SCNEC患者病死率高的原因是淋巴結轉移率高及其他高危因素發生率較高。因此，即使早期患者，亦提倡綜合治療改善生存率。

對于SCNEC的治療多采用手術和放療控制局部、全身化療控制遠處轉移的綜合治療方法。手術是最主要的治療方法［3］。在我們的研究中，所有患者均接受外科手術治療。與宮頸常見的鱗癌、腺癌比較，SCNEC容易早期出現遠處轉移，其中尤以肺、肝、腦、骨和胰腺等臟器最常見。由于SCNEC組織形態與生物學行為與小細胞肺癌相似，Pazdur等首先推薦用治療小細胞肺癌的化療方案治療SCNEC。Hoskins等［4］發現與 VP方案比較，TP方案對 SCNEC的療效無提高，但治療的毒副作用明顯降低。對于早期患者，接受以紫杉醇為主的化療，能夠提高患者的生存率。本組研究新輔助化療推薦用于＞4cm腫物，能夠使腫瘤縮小。本研究還表明新輔助化療能提高手術成功幾率，但不能提高生存率。對于早期患者治療方式的選擇并無定論［5］。盡管沒有大量數據證實對于早期患者采用綜合治療，但臨床上對宮頸其他類型腫瘤和發生遠處轉移的宮頸小細胞癌多采用同步放化療［6］。接受輔助放療的患者，并沒有改善患者的預后，這與其他研究放療不能降低盆腔復發的結論一致。雖然放療能降低盆腔復發率，但多數宮頸小細胞癌患者死于遠處轉移。輔助放療、新輔助化療均未能改善患者預后［7］。

綜上所述，分期是影響SCNEC預后的獨立影響因素。對于早期患者，我們建議采取手術+術后輔助化療的綜合治療方式。

［1］Viswanathan AN，Deavers MT，Jhingran A，et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix:outcome and patterns of recurrence［J］.Gynecol Oncol，2004，93(1):27-33.

［2］Crowder S，Tuller E.Small cell carcinoma of the female genital tract［J］.Semin Oncol，2007，34(1):57-63.

［3］Chan JK，Loizzi V，Burger RA，et al.Prognostic factors in neuroendocrine small cell cervical carcinoma:a multivariate analysis［J］.Cancer，2003，97(3):568-574.

［4］Hoskins PJ，Swenerton KD，Pike JA，et al.Small-cell carcinoma of the cervix:fourteen years of experience at a single institution using a combined-modality regimen of involved-field irradiation and platinum-based combination chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2003，21(18):3495-3501.

［5］Lee JM，Lee KB，Park CY.Prognostic factors predicting survival in patients with FIGO stageⅠB cervical cancer treated surgically［J］.Int J Gynaecol Obstet，2006，94(2):143-144.

［6］Viswanathan AN，Deavers MT，Jhingran A，et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix:outcome and patterns of recurrence［J］.Gynecol Oncol，2004，93(1):27-33.

［7］Chun KC，Kim DY，Kim JH，et al.Neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel plus platinum followed by radical surgery in early cervical cancer during pregnancy:three case reports［J］.Jpn J Clin Oncol，2010，40(7):694-698.