烏司他丁對急性百草枯中毒肺損傷患者血清炎性因子水平的影響

(齊河縣人民醫院，山東齊河251100)

百草枯中毒易致多臟器功能衰竭(MODS)，病死率極高，目前其中毒機制尚未完全闡明。趙群遠［1］研究發現，百草枯中毒后除其本身理化作用外，還有大量炎性細胞因子參與組織器官的損害和肺纖維化，故抑制炎癥反應成為新的治療方法。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，對多種酶有抑制作用且能減輕炎性反應。2007年6月～2010年10月，我們觀察了烏司他丁對百草枯中毒肺損傷患者血清TNF-α與IL-6的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 35例百草枯中毒患者，均為誤服或口服自殺中毒，符合中華醫學會危重病分會制定的急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷標準［2］，中毒前無其他基礎疾病。男14例，女21例;年齡21～55歲，中位年齡33歲。服藥量為10～150 m l，中位劑量18 g，于服藥后8～48 h就診，中位時間22 h。將患者隨機分為烏司他丁組18例和對照組17例，其一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組入院后均予洗胃、導瀉、保護胃黏膜、血液灌流聯合血液透析、糖皮質激素靜滴及抗氧化、護肝、營養心肌、維持酸堿、水電解質平衡等常規治療。烏司他丁組在此基礎上靜注烏司他丁，250 kU/次，2 次/d，連用5 d。

1.3 觀察項目 ①血清TNF-α和IL-6水平:治療前后采集空腹靜脈血4 ml，分離血清，采用雙抗體夾心ELISA法檢測。②肺損傷評分(LIS):低氧血癥、呼吸末正壓、呼吸系統順應性和胸部X線攝片，總分0～16分，LIS等于總分/項目數，分數越高，肺損傷程度越重。

1.4 統計學方法 采用SPSS12.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組治療前血清TNF-α和IL-6水平均明顯高于正常，治療前后相關指標變化見表1。

3 討論

表1 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平和LIS評分比較(±s)

表1 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6水平和LIS評分比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，△P＜0.05

IL-6(ng/L)組別 n TNF-α(ng/L)LIS評分(分)治療前 治療后烏司他丁組 18 185±19 78±10＊△ 61±11 22±4＊△ 2.1±0.3 1.2±0.3治療前 治療后 治療前 治療后＊△對照組 17 183±18 127±15* 62±10 38±7* 2.0±0.6 1.6±0.8*

百草枯是一種高效非選擇性、接觸性除草劑，對人體毒性極強，服用后可致多臟器受損，其中肺、腎、肝等器官損害嚴重，肺臟最易受累，晚期可演變為肺泡損傷和肺間質纖維化致嚴重的難治性低氧血癥［3］。百草枯經消化道吸收后可產生高活性自由基，誘導脂質過氧化反應，破壞組織細胞結構，啟動全身性的免疫炎癥應激反應，隨炎性細胞因子的大量釋放致全身炎性反應綜合征，逐漸發展為MODS，病死率高［4］。有研究者在動物實驗中發現肺、肝、腎的組織切片中有大量炎性細胞(中性粒細胞、巨噬細胞和成纖維母細胞等)浸潤，同時組織間隙內彌散有大量炎性滲出液［5］，提示炎性反應在百草枯中毒引起的臟器損傷中起重要作用。

目前認為IL-6是炎癥急性期反應的主要細胞因子，主要由激活的巨噬細胞、淋巴細胞和上皮細胞分泌，能被TNF-α誘導，在急性炎癥反應中主要表現為對多種細胞的促炎作用和誘導肝組織產生急性時相反應蛋白，故全身炎癥反應患者的血清IL-6水平明顯高于健康人［6］。TNF-α主要是由激活的單核-巨噬細胞和內皮細胞分泌的一種具有多種生物學功能的細胞因子，可通過激活細胞因子網絡導致全身炎性反應綜合征或MODS，張華等［7］研究發現其在血清中的含量與MODS發生及嚴重程度有密切關系。本研究結果顯示，兩組血清TNF-α和IL-6水平均明顯高于正常，提示TNF-α和IL-6均參與了百草枯中毒后的全身炎癥反應。但目前臨床對該病的治療尚缺乏有效藥物和特異性治療手段。

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，研究發現其具有以下藥理作用［8］:抑制氧自由基和超氧化物的產生;通過穩定多種細胞膜結構抑制炎性介質的過度釋放;通過抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減輕對組織細胞的損傷及由此引發產生的炎癥介質對巨噬細胞的激活，阻斷惡性循環;改善微循環和保護血管內皮細胞。本研究結果顯示，兩組治療后血清TNF-α和IL-6水平及肺損傷評分均比治療前明顯下降，且烏司他丁組改善程度均優于對照組。提示烏司他丁可能通過以上作用機制阻斷了炎性細胞因子及氧自由基的產生，減少炎性細胞黏附和聚集，抑制蛋白酶的活性及炎性因子TNF-α和IL-6等表達，從而最終減輕肺損傷。

綜上所述，烏司他丁用于急性百草枯中毒肺損傷患者可明顯降低炎性因子TNF-α和IL-6的表達，減輕肺損傷。

［1］趙群遠.百草枯中毒機制及治療研究進展［J］.中華危重癥醫學雜志，2008，1(2):127-128.

［2］中華醫學會危重病分會.急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征的診斷和治療指南［J］.中國危重病急救醫學，2006，18(12):706-710.

［3］王永進.百草枯中毒治療研究進展［J］.中國急救醫學雜志，2003，23(6):404-406.

［4］黃建華，王玉紅.百草枯中毒患者免疫功能的改變及其臨床意義［J］.職業與健康，2009，25(14):1553-1554.

［5］劉麗娜，趙金垣，陳莉，等.茶多酚對急性百草枯中毒大鼠治療作用的實驗研究［J］.中華勞動衛生職業病雜志，2000，18(3):158-160.

［6］衛張蕊，周國鋒，田瓊.炎癥細胞和細胞因子在肺纖維化中作用的研究進展［J］.細胞與分子免疫學雜志，2005，2(3):85-87.

［7］張華，菅向東，郭廣冉.百草枯中毒患者臟器損害與血清細胞因子變化的研究［J］.毒理學雜志，2007，21(4):258-259.

［8］謝東輝，章輝，鄭蘭榮.烏司他丁對百草枯中毒全身炎癥反應綜合征治療作用及其機制的研究［J］.實用醫學雜志，2008，24(8):1339-1340.