重組人血管內皮抑制素聯合介入治療肝細胞型肝癌的療效及安全性

高 峰，黃祥忠，沈 煒，任冬青，韓 進

(東南大學醫學院附屬江陰醫院，江蘇江陰 214400)

經導管動脈化療栓塞術(TACE)是目前肝癌非外科手術治療的首選方法，但其遠期療效并不理想，腫瘤血管形成和側支循環建立是影響其療效的重要因素。重組人血管內皮生長抑制素(恩度)是一種抗血管生成藥，具有廣泛的抗血管生成靶點。2008年 10月 ～2010年 11月，我們采用恩度聯合 TACE治療肝癌取得了較好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期本院收治肝癌患者 40例，男31例 、女 9例，年齡 47～70歲、中位年齡 58歲 。所有患者經組織學檢查證實為肝細胞型肝癌，或 AFP持續升高超過 400 ng/ml，并且具有典型影像學表現。40例中，TACE治療后 5例，外科根治術后復發12例，初治 23例。患者未曾接受局部消融、放療、化療、中醫中藥以及生物治療，無 TACE禁忌;肝功能 Child分級 A～B級，腎功能無明顯異常，病變局限在肝內，占肝臟體積 ＜70%;門靜脈主干通暢，無膽管浸潤，KPS評分≤2分，無恩度禁忌證，心電圖正常，無嚴重高血壓。

1.2 方法 40例隨機分為單純 TACE組(對照組)和 TACE聯合靜脈用恩度組(聯合組)各 20例。TACE時將導管超選擇插入肝固有動脈以遠，化療藥物為奧沙利鉑 100 mg;碘油用量不超過 30 ml。恩度在 TACE前 2 d開始使用，連用 1周;使用方法:7.5 mg/m2混入 500 ml生理鹽水中，勻速靜脈點滴，維持3～4 h。各組治療 2個周期后進行評價，比較術前及治療 2個周期后血液 AFP。TACE后 7 d復查生化、血常規，評價肝腎功能及骨髓抑制。按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準分為 0～Ⅳ度。術前術后行胸、腹部 CT檢查，計算治療 2個周期后腫瘤抑制率。按照實體瘤療效和毒性反應評定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、疾病進展 (PD)，以 CR+PR計算總有效率(RR)。

1.3 統計學方法 采用 SPSS16.0統計學軟件，數據分析采用 t檢驗或 χ2檢驗。P≤0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后療效比較 聯合組 CR 0例，PR 4例，SD 13例，PD 3例，RR 20%;對照組 CR 0例，PR 3例，SD 10例，PD 7例 ，RR 20%;兩組 RR比較差異無統計學意義(P=0.277)。聯合組治療前后血液 AFP分別為(1 402.95±1 256.83)、(335.2±713.68)μmol/L，對照組分別為 (1 229.40±1 159.20)、(589.08±939.49)μmol/L;治療后兩組血液 AFP比較差異無統計學意義(P＞0.05)。所有病例隨訪至少 1年，無一例死亡;聯合組無肝外轉移，對照組出現肝外轉移 4例，兩組肝外轉移發生率比較差異有統計學意義(P=0.035)。

2.2 術后不良反應比較 兩組術后不良反應有惡心嘔吐、骨髓抑制及肝腎功能損害，對癥處理后均恢復正常，兩組不良反應情況比較無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

3 討論

近年來，經導管動脈化療栓塞術已成為不能手術切除肝癌患者的首選治療方法，但是其遠期療效并不理想，除腫瘤未能控制外，復發和轉移是主要原因[1，2]。而影響腫瘤復發和轉移的一個重要因素就是腫瘤新生血管的形成。研究表明[3]，如果缺乏新生血管，實體腫瘤不會超過 3 mm3。因此，新生血管是腫瘤生長和侵襲的必要條件，也是腫瘤增殖的形態學基礎。

表1 兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

血管內皮生長抑制素最初是從鼠的成血管細胞瘤株中分離提純的一種內源性糖蛋白，具有抗血管生成作用[4]。作為一種抗腫瘤新生血管的代表性藥物，恩度具有廣譜的抗腫瘤血管生成作用，表現在2個方面:①作用機制廣泛性:研究報道內皮抑素廣泛調控血管生成的信號網絡，影響人類 12%基因組與血管生成相關的基因;②抗瘤譜廣譜性:實體瘤的發生發展都離不開新生血管的生成，所以腫瘤血管生成抑制劑在理論上適用于所有實體瘤。動物實驗結果表明內皮抑素可以抑制超過 65%的腫瘤類型[5]。

恩度較常見的不良反應為心臟毒性，主要表現為心電圖 ST-T段及 T波改變。本研究恩度與 TACE聯合并未增加化療藥物不良反應，但對于有心臟疾患和高血壓病未控制的患者，使用恩度時還是應慎重和嚴密觀察。我們的做法是，患者在靜滴恩度時常規監測生命體征，對于使用時出現任何可能與藥物有關的不良反應時，均應立即停止繼續使用，并積極對癥處理。

肝細胞型肝癌屬于惡性的富血供實體瘤，它生長快，易發生肝內播散和血行轉移者，此特點與腫瘤細胞有較強的誘導血管生成能力有關。介入治療后腫瘤血管再生導致腫瘤復發和轉移而影響介入治療效果一直是臨床上難以解決的問題[6]。本研究采用恩度聯合 TACE，術后 1年未發生肝外轉移，說明恩度在抑制腫瘤復發和轉移方面具有顯著的作用。

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[3]Folkman J.What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent[J].J Natl Cancer Inst，1990，82(4):4-6.

[4]Folkman J.Roleof angiogenesis in tumor growth and metastasis[J].Semin Oncol，2002，29(6):15.

[5]葉振華.重組人血管內皮抑制素(恩度)的醫學觀點淺談[J].中國醫學前沿，2009，4(7):26-27.

[6]Sasaki A，Iwashita Y，Shibata K，et al.Preoperative transcatheter arterial chemoembolization reduces long-term survival rate after hepatic resection for respectable hepatocellular carcinoma[J].Eur J Surg Oncol，2006，32(7):773-779.