降脂治療對新西蘭大白兔性激素和促甲狀腺激素的影響

王 齊，向定成

(1南方醫科大學研究生學院，廣州510515;2廣州軍區廣州總醫院)

降脂治療已列入冠心病二級預防的臨床常規治療方案，對于高脂血癥等心血管高危因素患者，亦是常規藥物治療。但過分降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是否對機體的其他方面生理功能產生影響，如性激素等多種以膽固醇為合成前體的類固醇類激素是否會因LDL-C的過分降低而出現合成不足，進而影響正常生理作用。2009年10月～2010年8月，本實驗通過長期觀察服用降脂藥物的新西蘭大白兔的睪酮、雌二醇及促甲狀腺激素水平，探討長期降脂治療是否會對正常新西蘭大白兔的性激素和促甲狀腺激素產生不利影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與分組 48只清潔級新西蘭大白兔由廣東省動物試驗中心提供，雌雄各半體質量(1.7±0.3)kg，年齡(0.5±0.1)歲。隨機平均分為A、B、C 3組，每組雌雄各半。A組為空白對照組，B組給予辛伐他汀20mg/(kg·d)，C組給予辛伐他汀40mg/(kg·d)。3組一般資料及用藥前LDL-C、睪酮、雌二醇和促甲狀激素水平比較無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 藥品與儀器 辛伐他汀，默沙東公司提供。睪酮、雌二醇酶聯免疫試劑盒由廣州聚研生物科技有限公司代購。

1.3 實驗方法 持續用藥10個月后，再次檢測各組LDL-C、睪酮、雌二醇和促甲狀激素水平。清晨采血，每次采血前均禁食12 h，避免因生理情況變化造成的激素水平生理性波動。使用采血針采經耳緣靜脈采血，前2ml血棄去，回血暢通時留取血樣3ml，靜置室溫待血液自然凝固10～20min，3 000 r/min離心20min，取上層清液，沉淀棄去。本實驗采用酶聯免疫法檢測睪酮、雌二醇、促甲狀腺激素水平，采用氧化酶法測定LDL-C。具體操作均嚴格按照說明書。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統計學處理，指標結果以±s表示，行LSD檢驗分析，以P≤0.05為有統計學差異。

2 結果

用藥10個月后3組LDL-C、睪酮、雌二醇、促甲狀腺激素水平比較見表1。

表1 3組用藥后LDL-C、睪酮、雌二醇、促甲狀腺激素水平比較(±s)

表1 3組用藥后LDL-C、睪酮、雌二醇、促甲狀腺激素水平比較(±s)

注:與A組比較，*P＜0.05，△P＜0.01;與B組比較，#P＜0.05

組別 LDL-C(mmol/L)睪酮(ng/ml)雌二醇(pg/ml)雌兔 雄兔 雌兔 雄兔促甲狀腺激素(μIU/ml)A組 1.81±0.36 2.94±0.45 52.62±4.69 159.82±36.8 19.49±20.12

3 討論

他汀類藥物與性激素存在緊密聯系和相互作用，且均對動脈粥樣硬化進程造成一定影響，其相互作用可能對動脈粥樣硬化的發生發展具有一定的意義［1～4］。當LDL-C減少的同時，可能使得類固醇激素合成原料減少，進而減弱類固醇激素合成。因此，明確降脂治療在降脂的同時是否影響性激素的水平，將對臨床治療有重大意義［5～9］。

目前國內并未對降脂治療與性激素水平間關系進行系統研究。本實驗采用新西蘭大白兔作為研究對象，排除了年齡、糖尿病等其他干擾因素，實驗周期長達10個月，占新西蘭大白兔生命周期的1/3～1/6，模擬臨床他汀類藥物長期維持服用的特點，更有助于明確他汀類藥物對人體激素分泌影響。同時增加觀察指標促甲狀腺激素一項，探討他汀類藥物是否對甲狀腺軸存在影響。結果提示，使用辛伐他汀進行降脂治療可能降低雄兔的雌二醇水平與雌兔的睪酮水平，且與劑量成相關性，但對促甲狀腺激素無明顯影響。此結果說明降脂治療可能影響性激素水平，造成此結果原因可能因為雄兔體內雌激素并非由卵巢分泌主要由腎上腺皮質分泌且量偏少，雌兔睪酮主要由卵巢分泌但水平較低。當人體內類固醇激素合成原料下降時，首先影響腎上腺皮質且因其分泌量少，受原料影響可能較大，因此出現雌激素水平下降，而卵巢則在原料減少時可能優先保證雌激素分泌從而睪酮水平波動較大。而其他激素水平未出現上述變化，也可能因為本實驗樣本量偏少，激素間水平差異存在但較小不足以出現統計學差異，造成假陰性結果。此為本實驗設計不足之處。動物與人類體內生理系統存在差異，為進一步明確降脂治療與性激素水平關系，需要進一步大規模隨機對照前瞻性實驗方能予以明確。

當前對于他汀類藥物和性激素的相互作用仍成爭議局面，上述研究結果各異，且他汀類藥物使用劑量參差不齊，研究周期偏短，各研究間缺乏對比性，均是單中心小規模觀察性研究或回顧性研究，缺乏大規模多中心隨機對照前瞻性研究。目前仍不能排除他汀類藥物對性激素存在影響，因此臨床醫師建議患者長期服用降脂藥物時，應注意觀察性激素水平變化。

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