不同劑量的長效達菲林在控制性超排卵中臨床效果分析

彭清妹，周志軍，黃筱金

(1井岡山大學醫學院，江西吉安343000;2南昌大學第一附屬醫院)

目前，輔助生殖技術(ART)已日益發展和完善。為了獲得較多同步發育的優質卵母細胞，防止過早出現內源性黃體生成素(LH)峰，促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)黃體期長方案是目前常用的超排卵方案。有研究表明，全量和半量GnRH-α能獲得相似的臨床療效［1，2］。本文前瞻性研究不同劑量長效達菲林在控制性超排卵中的臨床效果，以獲得最適有效劑量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年11月～2010年1月在南昌大學第一附屬醫院生殖中心接受體外受精—胚胎移植(IVF-ET)的不孕癥患者56例，共56個周期，年齡23～35歲，不孕年限1～15 a。納入標準:年齡≤35歲，不孕原因均為輸卵管性;除外多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、輸卵管積水、子宮腺肌癥等因素;3個月內未使用促性腺激素(Gn)類藥物。分組標準:根據使用達菲林劑量不同隨機分為2組，A組25例，B組31例，兩組患者年齡、不孕年限、基礎卵泡數分布、LH、血清雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)均無統計學差異。

1.2 治療方法 于月經周期第21天或排卵后7 d肌注達菲林(曲普瑞林，3.75mg/支)，A組:1.25mg/d，B組:1.0mg/d，14 d后采用化學發光法測定患者E2、孕酮(P)、LH值，B超監測內膜及雙側卵巢，當垂體達到降調節標準，即:LH＜5 U/L、FSH＜5 U/L、E2＜183 pmol/L、子宮內膜≤5 mm、雙側卵巢卵泡直徑≤5 mm即開始使用果納芬(注射用重組人促卵泡激素，75 IU/支)或注射用尿促性素(HMG，75 IU/支)2～4支以促排卵，根據卵泡生長情況調整劑量，當雙側卵巢有1個卵泡直徑≥18 mm或2個卵泡直徑≥17 mm時停用Gn，當晚10時肌注艾澤(注射用重組人絨毛促性腺激素，250 μg/支)250 μg，35～36 h后在陰道 B超引導下取卵，取卵后4～6 h體外授精，培養72 h，選擇Ⅰ、Ⅱ級胚胎進行胚胎移植(ET)，年齡＜35歲者移植2個胚胎，年齡≥35歲者移植3個胚胎，其中A組1例因只1個卵子受精而移植1個胚胎，1例為了預防卵巢過度刺激綜合征(OHSS)行全胚冷凍;B組有2例為預防OHSS行全胚冷凍，3例因出現輕度OHSS癥狀移植1個胚胎。移植后給予黃體支持，移植后2周檢測尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)或血β-HCG，陽性者為生化妊娠，移植后5周B超檢查見孕囊及原始心管搏動或刮宮見絨毛者即為臨床妊娠。

1.3 胚胎分級 根據無核碎片占整個胚胎的比例將胚胎質量分為4級［3］:Ⅰ級:細胞大小均勻、形狀規則、透明帶完整，胞質均勻清晰、沒有顆粒現象，碎片0～5%;Ⅱ級:細胞大小略不均勻、形狀略不規則，胞質可有顆粒現象，碎片6%～20%;Ⅲ級:細胞大小明顯不均勻，可有明顯的形狀不規則，胞質可有顆粒現象，碎片21%～50%;Ⅳ級:細胞大小嚴重不均勻，胞質可有嚴重顆粒現象，碎片在50%以上。

1.4 監測指標 降調節后14 d測定血清E2、P、LH值，B超監測子宮內膜及雙側卵巢卵泡，檢測HCG及注射日血清E2、P、LH值，Gn用量及使用天數，獲卵數、受精數、卵裂數、優質胚胎數、妊娠率、種植率、多胎妊娠率、異位妊娠率、流產率。血清性激素采用化學發光法測定。

1.5 統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較用χ2檢驗，以P≤0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組Gn日及HCG注射日血清性激素水平比較 見表1。

表1 兩組Gn日及HCG注射日血清性激素水平比較(±s)

表1 兩組Gn日及HCG注射日血清性激素水平比較(±s)

注:與A組比較，*P＜0.05

Gn 日HCG 日組別 n E2P E2 P(pmol/L)LH(IU/L)(nmol/L)(pmol/L)LH(IU/L)(nmol/L)A組 25 31.13±16.15 2.07±0.78 1.59±0.67 17 512.73±3 142.93 1.20±0.57 4.58±1.59 B組 31 48.79±26.95* 1.83±0.90 1.88±0.64 14 239.92±3 843.76*0.90±0.74 4.93±2.07

2.2 兩組臨床和實驗室相關指標比較 見表2。

表2 兩組臨床和實驗室結果比較(±s)

表2 兩組臨床和實驗室結果比較(±s)

注:與A組比較，*P＜0.05

組別 n Gn用量(支)Gn時間(d)HCG日內膜(mm)獲卵數(個)優質胚胎(個)受精率(%)卵裂率(%)A組 25 39.44±13.57 12.24±2.52 11.24±2.31 14.16±4.10 7.44±3.24 74.86 93.96 B組 31 32.87±10.22* 11.19±1.72*10.55±2.11 15.68±6.36 8.45±5.18 76.61 94.68

2.3 兩組ET結局 A組臨床妊娠率、種植率、多胎妊娠率、流產率分別為33.33%(8/24)、20.83%(10/48)、25%(2/8)、12.5%(1/8)，B 組分別為37.93%(11/29)、24.56%(14/57)、27.27%(3/11)、9.09%(1/11)，兩組比較均無統計學差異(P均＞0.05)。

3 討論

要得到理想的妊娠率，首先要獲得足夠的高質量卵子，而獲得足夠的高質量卵子必須有合理的超排卵方案。在控制性超排卵過程中由于早發LH峰而取消的周期占總治療周期的5%～20%［4］，如何防止早發LH峰、預防卵子過早黃素化是需要克服的問題。

GnRH-α是GnRH的類似物，是一種合成的十肽，為肌肉注射緩釋劑。研究表明，全量的長效Gn-RH-α可以在4周內使血藥濃度維持在0.23 ng/ml左右，40～45 d完全吸收，只需肌肉注射1次，使用方便，接受性好。1984年Porter首先將GnRH-α應用到超排卵方案中，對垂體進行降調節，抑制內源性Gn的釋放，有針對性地抑制內源性早發LH峰，從而降低取消周期率，使卵泡發育同步化，提高卵子質量。目前臨床上常用的GnRH-α長效制劑有達菲林、達必佳等，而過量的GnRH-α，特別是長效 Gn-RH-α對血清LH水平抑制強，使卵巢反應不良和黃體功能不全的發生率增加，如垂體在取卵后不能恢復LH的分泌并產生甾體激素進行黃體支持，使卵泡成熟需要更長時間、Gn用量增加、子宮內膜發育異常、影響胚胎種植等不利于 IVF-ET的結局［5］。Bcloosesky等［6］發現，3.75mg菲林對卵巢有過度的抑制作用，Gn用量明顯增加、療程明顯延長。所以，尋找GnRH-α的有效劑量，使其既能抑制過早出現的內源性LH峰，達到垂體的部分脫敏，又能獲得多個高質量卵子而不影響IVF-ET妊娠結局，是人們努力的方向。到目前為止，各個生殖中心治療方案及用藥量均不相同，沒有統一的方案。

本研究在確定研究對象時即排除了一些可能影響IVF-ET結局的因素，如年齡≤35歲，不孕原因均為輸卵管性，并排除子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥等，進而比較兩種劑量長效達菲林對IVF-ET結局的影響。結果表明，1.0mg的長效達菲林可以達到垂體降調節的效果，并且有效抑制內源性LH峰，同時可減少Gn用量，縮短患者用藥時間，減輕患者經濟負擔，且不影響IVF-ET的妊娠結局，是患者更好的選擇。

［1］趙曉明，陳珠萍，林其德.標準劑量和半量緩釋型達必佳在體外授精—胚胎移植中治療效果的比較［J］.生殖與避孕，2002，22(4):243-245.

［2］李曉紅，武學清，王嵩.減量促性腺激素釋放激素激動劑在超促排卵中的應用［J］.生殖醫學雜志，2003，12(3):146-149.

［3］莊廣倫.現代輔助生育技術［M］.北京:人民衛生出版社，2005:240.

［4］陳子江.人類生殖與輔助生殖［M］.北京:科學出版社，2005:373.

［5］Marcus SF，Ledger WL.Efficiency and safety of long-acting GnRH agonists in vitro fertilization and embryo transfer［J］.Hum Fertil，2001，4(2):85-93.

［6］Bcloosesky R，Kol S，Lightman A，et al.Ovarian stimulation in vitro fertilization with or without the long gonadotropin in releasing hormone agonist protocol effect on cycle duration and outcome［J］.Fertil Steril，2002，74(3):166-168.