依那普利聯(lián)合纈沙坦對糖尿病腎病患者尿微量白蛋白及血清C反應蛋白的影響

陳玉沖，柴凌雄，羅 群，吳靈萍（浙江寧波市第二醫(yī)院腎內(nèi)科，寧波市 315010）

糖尿病腎病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一。其發(fā)病率也有逐年上升的趨勢，故早期防治并延緩其發(fā)展越來越受到人們的重視。尿微量白蛋白的檢測是早期發(fā)現(xiàn)腎病最敏感、最可靠的診斷指標[1]，對于DN的預防及早期治療都起到積極作用。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是炎性反應的急性時相蛋白中最敏感的指標，研究[2]發(fā)現(xiàn)CRP與DN發(fā)病有關。本研究旨在觀察依那普利聯(lián)合纈沙坦對DN患者尿微量白蛋白及血清CRP的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年1月－2010年11月收治的164例DN患者，其中男性85例，女性79例，年齡54～78歲，平均（61.5±6.3）歲。符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病專家委員會診斷標準。病程4～22年，平均（12.2±6.4）年。患者24 h尿白蛋白≥1.0 g；血肌酐（Serum creatinin，Scr）在正常范圍（80～133 μmol·L－1）；坐位收縮壓（SBP）≤160 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），舒張壓（DBP）≤100 mmHg；近期血糖控制范圍：空腹血糖＜7.8 mmol·L－1，餐后2 h血糖＜11 mmol·L－1。排除Scr＞133 μmol·L－1、其他疾病所致的腎臟損害及原發(fā)性腎小球疾病、酮癥酸中毒、發(fā)熱及腎動脈狹窄、泌尿系統(tǒng)感染、自身免疫功能低下、妊娠或哺乳期婦女、對本試驗藥品過敏者等。將符合納入、排除標準的164例患者按隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組86例和對照組78例，2組在性別、年齡、病程等一般資料上比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組基礎治療均使用胰島素和/或口服降糖藥，治療期間降糖、降壓方案不變，嚴格控制血壓和血糖。對照組在此基礎上給予依那普利（武漢市合中生化制造有限公司）20 mg·d－1，qd；觀察組給予依那普利10 mg·d－1+纈沙坦（武漢市合中生化制造有限公司）80 mg·d－1，qd。2組療程均為3個月。

1.3 觀察指標

治療前、后采用速率散射比濁法檢測尿微量白蛋白排泄率（Urinary albumin excretion，UAE）。CRP采用膠乳增強免疫比濁法檢測，應用全自動生化分析儀測定Scr和肌酐清除率（Creatinine clearance，Ccr）。治療期間觀察患者不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計、分析，計量資料采用方差分析和t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各項指標比較

與治療前比較，治療后對照組患者UAE下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療前、后其血清CRP水平、Ccr及Scr變化不明顯（P＞0.05）。治療后觀察組UAE、CRP明顯降低（P＜0.01），Ccr較治療前升高（P＜0.05），Scr治療前后變化不明顯（P＞0.05）。治療后2組比較，觀察組UAE及CRP明顯低于對照組（P＜0.01），Ccr、Scr比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 2組治療前后各項指標比較（±s）Tab 1 Comparison of various indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 2組治療前后各項指標比較（±s）Tab 1 Comparison of various indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

組別對照組觀察組治療前治療后治療前治療后例數(shù)/n 78788686 UAE/mg·d－1 224.0±58.0182.0±55.0231.0±62.0135.0±57.0 CRP/mg·L－1 8.4±3.67.8±3.38.8±3.94.4±2.1 Ccr/mL·min－1 68.7±9.873.8±10.967.6±9.778.9±12.7 Scr/μmol·L－1 92.4±16.394.6±16.593.4±17.497.7±15.9

2.2 不良反應

2組均出現(xiàn)咳嗽和頭昏等不良反應，其中觀察組有不良反應10例（11.6%），對照組6例（7.7%），2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），2組均未見其他明顯并發(fā)癥。2組均未見腎功能急劇下降。

3 討論

目前認為，DN發(fā)病是多種機制共同作用的結(jié)果，其中炎癥發(fā)病學說在DN的發(fā)生發(fā)展中備受關注。目前認為，2型糖尿病存在著細胞因子介導的炎癥反應，是一種先天的免疫性反應，炎癥在2型糖尿病的發(fā)病機制中起媒介作用。而CRP是急性時相蛋白中變化最顯著的一種蛋白質(zhì)，其升高反映了介導炎癥的細胞因子的存在，并可通過多種途徑導致腎臟損傷。同時，CRP本身還有炎癥因子的作用，可激活凝血系統(tǒng)、補體系統(tǒng)導致機體凝血和纖溶機制平衡失調(diào)[3]，加重DN損傷程度。在肝功能正常的情況下，超敏C反應蛋白（hs-CRP）的水平幾乎與體內(nèi)炎癥或損傷程度呈正比，因而可作為體內(nèi)炎癥活動精確、客觀的指標。hs-CRP升高表示體內(nèi)存在炎性反應，因而對與代謝綜合征有關的炎性反應的評估具有重要作用。2型DN早期表現(xiàn)為尿中排出微量白蛋白，DN患者出現(xiàn)尿微量白蛋白顯示腎臟受損出現(xiàn)血管病變。一般出現(xiàn)尿微量白蛋白時，糖尿病病程平均已有5年，在未有效控制的情況下，約80%的尿微量白蛋白患者在隨后的10年內(nèi)進展為臨床DN，最后有可能進展為慢性腎功能衰竭[4]，對患者的身心健康存在極大的危害。有研究[5]發(fā)現(xiàn)，2型DN患者尿微量白蛋白、CRP、內(nèi)皮細胞功能障礙之間存在著某種一定的內(nèi)在聯(lián)系。

臨床觀察和動物實驗表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）參與DN的腎臟損害，糖尿病狀態(tài)下RAS的活性明顯升高，而RAS活性升高對DN的發(fā)生發(fā)展有重要作用，二者相輔相成。在RAS系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）起重要作用，其作為一種強血管收縮活性物質(zhì)，既通過血流動力學異常變化引起腎小球高濾過、高灌注引起腎損傷，也通過參與細胞因子的調(diào)節(jié)表達直接促使腎小球系膜細胞肥大、增生和纖維化。

依那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），可通過抑制血管緊張素受體拮抗藥（ACE）減少AngⅡ的生成，從而發(fā)揮腎保護作用。纈沙坦是AngⅡ受體AT1的拮抗藥，通過選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用，進而起到保護腎功能的作用。

筆者發(fā)現(xiàn)，依那普利聯(lián)合纈沙坦治療DN后其UAE明顯降低。尿微量白蛋白是廣泛血管內(nèi)皮細胞受損和功能異常的標志[6]，依那普利與纈沙坦聯(lián)合用藥使患者血管內(nèi)皮細胞受損和功能得到極大改善，同時觀察組患者血清CRP也明顯降低，2型DN患者血清CRP水平隨尿白蛋白的增加而升高[7，8]，2型DN患者體內(nèi)存在急性時相蛋白反應，且其反應程度與DN的病情進展程度一致，反應的強度與腎臟慢性損害程度相平行。因此，可以進一步推測聯(lián)合用藥可以減少患者腎臟慢性損傷。可能原因是依那普利與纈沙坦聯(lián)用優(yōu)勢互補，較單用依那普利更有效地阻斷RAS活性的增強，而減少對腎臟的不良影響，使UAE減少更加顯著，從而起到延緩腎臟損傷，保護腎功能的作用。另外，聯(lián)合用藥不良反應發(fā)生率低，停藥后癥狀消失，且不影響治療效果。

綜上所述，依那普利與纈沙坦聯(lián)用治療DN效果顯著，不良反應發(fā)生率低，值得進一步大樣本臨床試驗證實。

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