培哚普利治療原發性高血壓的療效及對血管內皮功能的影響

朱飛，何平，劉地川（1.重慶醫科大學附屬第二醫院心血管內科，重慶市 400010；.重慶醫科大學附屬永川醫院，重慶市 40160）

高血壓患者血管內皮功能的改變與高血壓的成因存在著一定的內在聯系，高血壓造成血管內皮功能受損，內皮功能障礙加重血壓升高。2009年9月－2010年7月，筆者用血管緊張素轉換酶抑制劑培哚普利治療原發性高血壓并觀察該藥對血管內皮功能的影響，取得一定效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年9月－2010年7月在我院心血管內科住院的原發性高血壓患者120例，符合《中國高血壓防治指南》（2005年修訂版）、國際高血壓學會（ISH）的診斷標準[1]。高血壓病1、2級（140 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）≤收縮壓（SBP）＜180 mmHg，90 mmHg≤舒張壓（DBP）＜110 mmHg）。經病史、體格檢查，X線、心電圖、超聲及血液生化檢驗，排除繼發性高血壓、糖尿病、嚴重肝腎功能不全、心力衰竭、免疫性疾病等。將納入研究的120例患者隨機均分為2組。2組性別、年齡、病史、一般病程等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

2組均進行限鹽、低鈉飲食、適當鍛煉、減輕體重等基礎治療。治療組口服培哚普利片（天津施維雅公司）4～8 mg，qd；對照組口服氫氯噻嗪片（常州制藥廠有限公司）25～50 mg，qd。2組均治療8周，用藥期間避免服用有可能影響試驗結果的藥物，如其他降壓藥或影響血管內皮功能的藥物、皮質激素及免疫調節劑等。每周隨訪至少1次，包括詢問癥狀、服藥情況、不良反應和測血壓、心率，并記錄于觀察表上。

1.3 觀察方法及評定標準

1.3.1 血壓測量 采用臺式水銀柱血壓計，采用雙盲法，由專人于清晨取患者臥位測右上臂肱動脈血壓，連續測3次，取其平均值。

1.3.2 血壓療效評定 按衛生部《藥物臨床研究指導原則》的抗高血壓藥物療效評定標準[2]。顯效：DBP下降＞20 mmHg或下降＜20 mmHg，但降至正常；有效：DBP較治療前下降10～20 mmHg，或下降未達10 mmHg，但已經達到正常范圍，或SBP較治療前下降＞30 mmHg；無效：未達到以上標準。總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.3.3 標本收集和檢測 分別在患者入院時和治療8周后采集空腹靜脈血10 mL，4℃下離心分離血漿，于－30℃保存待測。一氧化氮（NO）采用硝酸還原酶法測定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供；內皮素-1（ET-1）檢測試劑盒由北京東亞免疫技術研究所提供；血管性假血友病因子（vWF）采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法檢測，試劑盒由北京九強公司提供。上述各指標測定均按照試劑盒說明書，由專人進行。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后血壓和心率的變化

2組治療前、后血壓和心率的變化見表1。

表1 2組治療前后血壓和心率的變化（±s）Tab 1 Changes of blood pressure and heart rate between 2 groups before and after treatment（±s）

表1 2組治療前后血壓和心率的變化（±s）Tab 1 Changes of blood pressure and heart rate between 2 groups before and after treatment（±s）

與本組治療前比較：＊P＜0.01，#P＜0.05；與對照組比較：ΔP＜0.05vs.before treatment：＊P＜0.01，#P＜0.05；vs.control group：ΔP＜0.05

DBP/mmHg 103.04±8.3588.73±7.84#102.92±7.2683.18±6.32＊Δ組別對照組治療組治療前治療后治療前治療后例數/n 60606060 SBP/mmHg 167.41±14.34138.35±13.26#165.36±12.25128.15±10.02＊Δ心率/次·min－1 77.34±10.5775.56±11.4378.25±12.5676.20±10.38

由表1可見，2組治療后SBP和DBP均顯著下降（P＜0.01或P＜0.05），且培哚普利療效較氫氯噻嗪好（P＜0.05），而2組心率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 療效比較

經8周治療后，2組療效比較見表2。

表2 2組療效比較（n）Tab 2 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（n）

由表2可見，治療后2組總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）

2.3 治療前后血漿NO、ET-1、vWF水平的變化

治療前、后血漿NO、ET-1、vWF水平的變化見表3。

表3 2組治療前后NO、ET-1、vWF水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of NO，ET-1，vWF between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 2組治療前后NO、ET-1、vWF水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of NO，ET-1，vWF between 2 groups before and after treatment（±s）

與本組治療前比較：＊P＜0.05，#P＜0.01；與對照組比較：ΔP＜0.01vs.before treatment：＊P＜0.05，#P＜0.01；vs.control group：ΔP＜0.01

vWF/%149.25±17.64129.68±16.47＊150.42±18.16115.68±15.35#Δ組別對照組治療組治療前治療后治療前治療后NO/μmol·L－1 62.73±12.3675.86±10.45＊60.36±10.2286.86±11.15#Δ ET-1/pg·mL－1 71.88±10.7461.36±9.83＊70.35±11.2052.24±8.25#Δ

由表3可見，對照組治療前、后各項水平無顯著變化（P＞0.05）。治療組無論是與治療前比較，還是與對照組治療前、后比較，在改善血漿NO、ET-1、vWF水平上，均具有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.4 不良反應

治療組治療前、后肝腎功能及血電解質無明顯變化，偶有頭暈、胃腸不適、咳嗽等，未見嚴重不良反應發生；對照組治療前、后肝腎功能及血電解質無明顯變化，偶有乏力、胃腸不適等，未見嚴重不良反應發生。

3 討論

近年來研究[3]發現，血管內皮功能損傷參與動脈粥樣硬化、高血壓及心力衰竭等多種心血管疾病的發生發展。其中，內皮功能損傷與高血壓的發病機制密切相關，對內皮功能紊亂進行干預治療，已成為防治高血壓的重要環節[4]。保護血管內皮功能是近年來高血壓防治研究的熱點，理想的降壓藥應該是在有效降壓基礎上具有血管內皮功能的保護作用，對延緩和阻止高血壓并發癥的發生具有非常重要的臨床意義。

正常血管內皮可通過代謝、生成、激活和釋放各種活性物質，如NO、前列環素、內皮素等，參與心血管功能的調節。NO也稱內皮依賴的血管舒張因子，對血管有舒張作用，在血壓的調節、抑制血細胞黏附于內皮以及抑制內皮下細胞增殖等方面有重要作用。ET-1主要由血管內皮細胞合成和釋放，是目前發現最強的血管收縮物質，它由血管內皮細胞分泌，通過旁分泌、內分泌的途徑對靶組織和器官發揮作用，在缺氧、血管切變應激等內皮功能受損的情況下合成和釋放均增加。通過測定其分泌血管活性物質的水平，可判斷內皮細胞功能變化，在原發性高血壓的發生發展中起重要作用[5]。vWF是血管內皮細胞合成的一種糖基化蛋白，與血小板膜糖蛋白受體結合后，黏附于血管內皮下組織（膠原等），引起局部血栓形成，從而導致動脈閉塞或動脈粥樣硬化[6]。血漿中vWF濃度是檢測原發性高血壓患者血漿中血管內皮功能損傷程度的最有價值且具特異性的敏感指標，血漿vWF濃度的升高被認為是血管損傷或功能紊亂的標志[7]。血管內皮功能失調促進動脈粥樣硬化發生發展，在高血壓中扮演極其重要的角色，是“內皮-高血壓-心血管事件”鏈的始動因子[8]。因此，改善血管內皮功能失調，不僅能有效降低血壓，而且還能防止動脈粥樣硬化，最大限度地降低心血管病的發病率和病死率，具有十分重要的臨床意義。

本研究發現，經培哚普利治療后高血壓病患者血漿NO濃度升高，ET-1和vWF水平下降，而氫氯噻嗪則變化不明顯。結果提示，血管緊張素轉換酶抑制劑培哚普利可抑制ET-1和vWF分泌，并促進NO釋放，其機制在于：（1）通過減少血管緊張素（Ang）Ⅱ，從而使由AngⅡ介導的ET分泌減少。（2）通過對血管加壓素系統的抑制，從而抑制由加壓素介導的ET分泌增加。（3）抑制緩激肽的降解，從而抑制血小板活化和改善內皮功能，降低循環中ET濃度。NO水平增高以及vWF降低的機制大體與ET分泌機制相同，采用Ang轉換酶抑制劑后，內皮依賴性的舒張血管作用增強，反饋抑制ET合成，使內皮功能改善，由內皮源NO合成酶（eNOS）誘導的NO合成增多，當血管內皮細胞改善后，由Weibel-Palade小體發生變形性損害而釋放的vWF明顯減少，血漿vWF水平較降壓前有明顯降低，從而發揮多種生物學效應，起到降壓、抗高血壓、降低靶器官受損及動脈硬化，改善血液凝固性等作用。

綜上所述，培哚普利不僅可有效緩解原發性高血壓臨床癥狀，而且可有效升高NO水平，降低ET-1、vWF水平，值得進一步大樣本臨床試驗證實。

[1]《中國高血壓防治指南》修訂委員會.中國高血壓防治指南[M].2005年修訂版.北京：人民衛生出版社，2006：2-14.

[2]中華心血管雜志編委會心血管藥物對策專題組.心血管藥物臨床試驗評價方法的建議[J].中華心血管病雜志，1998，26（1）：5.

[3]陳 明，胡申江.高血壓病血管內皮功能障礙及治療[J].心血管病學進展，2005，26（3）：222.

[4]陶 軍.高血壓的新認識與診治進展[J].中國實用內科雜志，2009，29（9）：783.

[5]Hluhocka Z，Umnemva V，Heller S，et al.Ismild essential hypertension without obviousorgan complications and risk factors associated with increased levels of circulating markers of endothelial dysfunction[J].Vnitr Lek，2002，48（8）：718.

[6]陳樣新，傅國勝.血管緊張素Ⅱ及其受體與血管內皮功能的關系[J].臨床心血管病雜志，2003，19（11）：698.

[7]吳立峰，蘇 群.高血壓病患者血漿內皮素、血管性假血友病因子的改變及其臨床意義[J].現代實用醫學，2006，18（7）：469.

[8]Hirsch AT.Vascular disease，hypertension，and prevention：“from endothelium to clinic events”[J].JACC，2003，42（2）：377.