熊去氧膽酸聯合還原型谷胱甘肽治療脂肪性肝病的臨床研究Δ

郭蓮怡，李 舒（遼寧醫學院附屬第一醫院消化科，錦州市 121001）

脂肪性肝病，俗稱脂肪肝，是由多種原因所致肝臟組織脂肪蓄積過多的一種狀態，是由多種誘因引起的疾病，也是多種肝臟疾病發展中的一個病理階段，是最常見的彌散性肝病之一，以肝細胞彌散性脂肪變性為主要病理改變[1]。隨著人們生活水平的不斷提高，脂肪肝的患病率日益增加，全球流行病學調查表明：脂肪肝的患病率為17%～33%[2]，且已成為大多數隱源性肝硬化的主要病因，但目前尚缺乏對脂肪肝治療的特效藥。熊去氧膽酸對各類慢性肝病都有較好的治療作用。近年來，我們采用熊去氧膽酸聯合還原型谷胱甘肽治療脂肪肝，取得了較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇本院2008年5月－2010年5月門診及住院患者，均有不同程度的肝區不適或疼痛、腹部脹滿、乏力、食欲減退；總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（CHO）均有不同程度的升高；B超或CT提示脂肪肝。診斷標準參照非酒精性脂肪性肝病診療指南[3]及酒精性肝病診療指南[4]，排除病毒性、藥物性、寄生蟲性、自身免疫性及代謝異常等引起的肝損傷，排除肝硬化失代償或合并有肝癌者。入選的79例患者中，男性57例，女性22例；年齡19～62歲，平均年齡49歲；非酒精性脂肪肝45例，酒精性脂肪肝34例。通過查隨機表將患者隨機分為2組。治療組40例中，男性28例，女性12例；年齡19～60歲，平均年齡48歲；非酒精性脂肪肝21例，酒精性脂肪肝19例。對照組39例中，男性29例，女性10例；年齡20～62歲，平均年齡50歲；非酒精性脂肪肝24例，酒精性脂肪肝15例。2組患者在年齡、性別、病情及肝功能等生化指標之間的差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法

在積極治療原發病的基礎上（包括控制飲食、低脂、低糖飲食、降低體重、控制血糖、體育運動、禁煙酒等），治療組口服熊去氧膽酸膠囊（深圳市康哲藥業有限公司）0.25 g/次，tid和還原型谷胱甘肽片（重慶藥友制藥有限責任公司）0.2 g/次，tid；對照組單用熊去氧膽酸膠囊0.25 g/次，tid。2組療程均為3個月。

1.3 觀察指標

患者的臨床癥狀；肝功能，包括ALT、AST、GGT、ALP、TBIL；血脂，包括TG、CHO；藥品不良反應。

1.4 臨床療效綜合判斷標準[5]

顯效：觀察1個療程后，主要癥狀明顯改善；B超提示脂肪肝表現消失或下降2個級別（如重度轉為輕度）；血脂恢復正常或達到以下任一項者：CHO下降≥20%或TG下降≥30%，肝功能血清酶恢復正常或下降≥50%。有效：觀察1個療程后，1/2以上癥狀改善；B超提示脂肪肝表現下降1個級別（如重度轉為中度，中度轉為輕度）；血脂恢復正常或達到以下任一項者：CHO下降≥10%或TG下降≥30%，肝功能血清酶恢復正常或下降≥50%。無效：治療結束后癥狀改善不明顯；B超表現無好轉；血脂及肝功能血清酶達不到有效標準者。總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 14.0統計軟件進行統計處理。計數資料比較用χ2檢驗；計量資料用±s表示，治療前、后比較采用t檢驗，組間比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

2組總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組臨床療效比較（n，%）Tab 1 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（n，%）

2.2 肝功能及血脂變化

2組治療前、后肝功能及血脂各指標比較見表2。

表2 2組治療前、后肝功能及血脂各指標比較（±s ）Tab 2 Comparison of hepatic function and blood lipids between 2 groups before and after treatment（±s ）

表2 2組治療前、后肝功能及血脂各指標比較（±s ）Tab 2 Comparison of hepatic function and blood lipids between 2 groups before and after treatment（±s ）

與本組治療前比較：ΔP＜0.05，▲P＜0.01；與對照組治療后比較：＊P＜0.05vs.before treatment：ΔP＜0.05，▲P＜0.01；vs.control group after treatment：＊P＜0.05

組別治療組（n＝40）對照組（n＝39）治療前治療后治療前治療后ALT/IU·L-1 142.36±32.6237.84±11.68▲＊136.76±30.5265.07±26.52Δ AST/IU·L-1 157.47±57.2338.61±11.66▲＊164.86±54.5964.62±22.40Δ GGT/IU·L-1 190.36±51.5348.68±8.83▲＊178.67±58.8488.99±36.13Δ ALP/IU·L-1 220.83±43.6270.50±26.45▲＊206.73±40.2198.74±36.95Δ TBIL/μmol·L-1 79.98±21.8417.35±7.32▲＊82.47±23.1629.54±10.73Δ TG/mmol·L-1 2.91±0.711.39±0.66▲＊2.87±0.781.81±0.57▲CHO/mmol·L-1 6.39±0.794.49±0.65▲＊6.46±0.485.25±0.51▲

2.3 不良反應

在觀察過程中未發現明顯的藥品不良反應。

3 討論

由于各種原因使肝臟脂肪代謝功能發生障礙，致脂類物質的動態平衡失調，脂肪在組織細胞內貯積，若其貯積量超過肝重量的5%以上，或組織學上每單位面積1/3以上肝細胞脂變時，稱為脂肪肝[6]。近年來，由于人們飲食結構和生活方式改變以及乙醇消耗量的增加，脂肪肝已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。雖然脂肪肝被認為是良性病變，但大量資料表明，無論成因如何，約有25%脂肪肝患者可發展為肝纖維化，甚至約有1.5%～8.0%的患者可進展為肝硬化，可以認為脂肪肝是肝纖維化及肝硬化的前期病變。脂肪肝的早期診治可望阻止慢性肝病的進展，減少肝病相關殘疾和死亡的發生。目前對脂肪肝的發病機制認識仍不足，國內、外研究認為脂肪肝可能與脂肪代謝異常、細胞色素P4502E1（CYP2E1）表達異常、氧化應激及脂質過氧化損傷、游離脂肪酸、胰島素抵抗、免疫反應等有關[7]。

熊去氧膽酸是鵝去氧膽酸的7-C位羥基反向異構體，屬二羥膽酸類，有較強的親水性，能阻止膜通透性的增加和膜類脂微粒的溶解，從而保護富含膽固醇的肝細胞免受細胞毒性疏水性膽鹽的破壞，發揮穩定生物細胞膜的作用[8]；還能抑制氧自由基的釋放，增加肝細胞谷胱甘肽和含巰基蛋白的水平，保護肝細胞不受氧化損傷；具有促進膽汁分泌并改變人類膽酸池的組成、利膽、直接保護細胞、保護線粒體、抑制細胞凋亡、調節免疫等廣泛的生物學效應[9]。通過上述作用從而達到改善脂質代謝、保護肝細胞、促進膽固醇轉化和排泄的目的。

本研究表明，熊去氧膽酸兼有降脂護肝作用，可明顯緩解癥狀，改善脂肪肝影像學表現，對脂肪肝具有較好療效。

還原型谷胱甘肽含有巰基，廣泛分布于機體各器官內，在維持細胞生物功能中具有重要作用。它可通過巰基與體內的自由基結合，轉化為容易代謝的酸類物質，從而加速自由基的排泄[10]。肝臟是體內谷胱甘肽主要的合成和消耗場所。當肝臟受到有害物質的損害時，可誘導產生大量超氧離子和過氧化物等氧自由基，谷胱甘肽提供巰基或在酶的催化下直接與自由基結合，從而減輕對肝臟的損害。外源性谷胱甘肽可直接補充肝臟耗損的谷胱甘肽，保護肝細胞膜、線粒體膜、溶酶體膜等。在肝臟中，谷胱甘肽還能保護糖、脂肪、蛋白質代謝的關鍵酶免受氧化損害，從而維護肝臟的正常代謝功能[11，12]。

本研究顯示，熊去氧膽酸與還原型谷胱甘肽聯用可以明顯地提高對脂肪肝的療效，在調節血脂、改善肝功能及肝臟影像學方面的療效明顯優于對照組，且無明顯不良反應，安全性高。

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[4]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.酒精性肝病診療指南（2010年1月修訂）[J].中華內科雜志，2010，49（4）：357.

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