術前應用吉非替尼新輔助治療非小細胞肺癌的療效

孫艷彬，楊春鹿，劉宏旭，許 順

非小細胞肺癌是成年人最常見的肺部惡性腫瘤之一，占已診斷肺癌的80%以上，病死率極高，5年生存率低于15%［1］。吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸酶抑制劑，通過阻斷腫瘤細胞生長信號，抑制細胞增殖和血管形成，促進細胞發生凋亡［2-4］，多用于晚期非小細胞肺癌的二、三線治療［5-6］。但對于EGFR基因位點狀態尚未測定、影像學表現腫瘤組織或腫大的淋巴結侵及主干血管、直接手術無法切除的患者，試驗性應用吉非替尼新輔助治療，以減小病灶及淋巴結、減輕周圍浸潤、降低手術風險的病例尚未見報道。本文報道2例術前應用吉非替尼試驗性治療局部晚期非小細胞肺癌患者的臨床資料，并進行文獻復習。

1 臨床資料

患者1:女性，47歲，以“胸悶，刺激性咳嗽半年，加重1個月”為主訴入院治療。患者無基礎疾病，否認吸煙史。當時肺CT示患者縱隔淋巴結腫大較為明顯，且與上腔靜脈關系密切，直接手術很難完整切除(見圖1-A)。遂向患者交代病情及靶向藥物應用指征，將纖支鏡病理送檢EGFR基因狀態，結果回報EGFR存在突變。經患者及其家屬同意，予吉非替尼250 mg口服用藥1個月。1個月后復查肺CT，示淋巴結明顯縮小，且與上腔靜脈有明顯分界(見圖1-B)。

綜合評價患者狀態后，行右肺上葉切除，縱隔淋巴結廓清術。現患者術后已8個月，規律行4個周期化療，相關檢查均未見復發轉移改變。

患者2:男性，46歲，以“咳血半個月”為主訴入院。當時肺CT示右肺上葉開口處受累，全肺切除亦有困難(圖1-C)。遂向患者交代病情，纖支鏡病理結果送檢EGFR基因狀態，回報突變。經患者及其家屬同意，予吉非替尼250 mg口服用藥2個月。2個月后復查肺CT，示上葉根部受侵明顯好轉(圖1-D)。遂行手術治療，予右上葉切除，淋巴結廓清。目前，患者正在規律化療中，病情平穩。

圖1 肺CT結果注:A:淋巴結腫大明顯，與上腔靜脈關系密切;B:用藥1個月后淋巴結明顯縮小;C:右肺上葉根部受累;D:服藥2個月后明顯好轉

2 討論

多項研究顯示，40% ～80%非小細胞肺癌存在EGFR過表達［7］，這種現象主要由EGFR基因擴增引起。EGFR過表達與疾病進程、藥物反應性、治療耐藥性及患者預后均密切相關［8］。但對其輔助治療時，不僅要考慮EGFR過表達情況，而且應重點考慮 EGFR基因狀態［9］。隨后 Nakamura等［10］發現，EGFR過表達與非小細胞肺癌患者存活率低無明顯關系，提示EGFR基因存在特異性突變。多項基礎研究顯示，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑的療效與EGFR基因突變密切相關。Lynch等進行了EGFR突變與吉非替尼治療反應關系的研究，發現吉非替尼治療有效的患者中，EGFR突變率高。這一點通過Paez等對基因的研究亦可證實:美國白人突變率為2% ～8%，日本人突變率為26%，肺腺癌EGFR基因突變率為21%。基因突變率在亞洲女性、非吸煙者或腺癌患者中較高，這與臨床應用吉非替尼治療敏感人群一致。EGFR突變已被證實是一個有價值的生物學標記物，用于預測吉非替尼治療效果。

當然對這種說法仍存在爭論，Cappuoo等報道與吉非替尼療效有明顯關系的是EGFR數量，而不是EGFR基因突變。Tsao等報道與吉非替尼療效有關的既不是EGFR基因突變，也不是EGFR數量［11］。美國最近的一項大型Ⅲ期臨床試驗(ISEL)結果顯示，與安慰劑比較，雖然吉非替尼能使腫瘤明顯縮小，但接受治療的患者無明顯生存優勢。

這2例患者就診時有明顯的呼吸系統癥狀，同時腫瘤局部浸潤，屬于局部晚期非小細胞肺癌患者，直接手術很難根治性切除。以往的新輔助治療以含鉑類藥物化療為主，但副作用較大［12］，且患者不易耐受。對于EGFR基因突變的靶向藥物敏感人群，本研究試驗性應用易瑞沙藥物作為新輔助用藥，具有較高的安全性和有效性。但鑒于應用臨床病例較少，有待于廣泛的三期臨床試驗。

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