小劑量沙利度胺聯(lián)合中藥治療白塞病的療效

林志翔，姜元芹* ，戴益琛，戴祿壽，陳章興，孫華瑜

白塞病(Behcet's disease)是一種以反復口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼色素膜炎、關節(jié)炎、血栓性靜脈炎等為特點的、累及多器官系統(tǒng)的疾病。其基本病理變化為血管炎，病因不明，可能與感染、自身免疫有關，病死率較高。目前，本病尚缺乏有效的治療措施。近年來，大劑量沙利度胺在白塞病治療中的作用已得到肯定，然而，其副作用較大，患者難以堅持。為能發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢，我科采用現(xiàn)成中成藥配合小劑量沙利度胺治療白塞病，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 對象資料 38例治療對象均為門診及住院患者，均符合1990年國際白塞病研究組制定的分類標準［1］。按隨機、雙盲原則隨機分為低劑量組和高劑量組。低劑量組19例，男7例、女12例，平均年齡(32±15)歲，平均病程(36±42)個月。病程中出現(xiàn)口腔潰瘍19例、外陰潰瘍13例、關節(jié)炎(痛)15例、眼炎2例、毛囊炎或結(jié)節(jié)紅斑13例、針刺反應10例;高劑量組19例，男8例、女11例，平均年齡(33±14)歲，平均病程(35±47)個月，病程中出現(xiàn)口腔潰瘍19例、外陰潰瘍14例、關節(jié)炎(痛)14例、眼炎3例、毛囊炎或結(jié)節(jié)紅斑12例、針刺反應9例。兩組患者在性別、年齡、病程、臨床癥狀、用藥史等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。排除標準:對所使用藥物過敏者;合并心、肺、肝、腎功能不全或其他嚴重疾病患者;女性用藥期間避孕。

1.2 治療方法 所有患者以前均先后使用過非類固醇抗炎藥、秋水仙堿或短期應用糖皮質(zhì)激素等治療，療效欠佳而來診。高劑量組予沙利度胺(江蘇常洲制藥廠生產(chǎn)，25 mg/片)，100 mg/次，每晚1次;低劑量組予沙利度胺，50 mg/次，每晚1次，正清風痛寧緩釋片(湖南正清制藥集團股份有限公司生產(chǎn))120 mg/次，2次/d，療程半年。合并有眼炎等嚴重情況時，加用大劑量激素治療。關節(jié)疼痛程度按無、輕、中、重分別記 0、1、2、3分。至少每月隨訪1次(包括眼科裂隙燈檢查)。比較治療前6個月內(nèi)和治療后6個月內(nèi)臨床癥狀的發(fā)生頻率和程度，以及用藥安全情況。在開始治療時及隨后的每個月，復查血尿常規(guī)、肝功、腎功、血沉(ESR)和C反應蛋白(CRP)。

1.3 療效判斷 臨床癥狀消失后未復發(fā)者為治愈;臨床癥狀發(fā)作次數(shù)減少≥50%者為有效;臨床癥狀發(fā)作次數(shù)減少＜50%者為無效。

1.4 統(tǒng)計學處理 SPSS10.0統(tǒng)計軟件分析，臨床癥狀發(fā)作次數(shù)以±s表示，治療前后癥狀發(fā)生率的比較用χ2檢驗，癥狀發(fā)生次數(shù)的比較采用Wilcoxon配對法，兩組療效比較采用Ridit分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床觀察指標比較 治療結(jié)束時，兩組大多數(shù)患者主訴口腔潰瘍消失或口腔潰瘍面縮小，且關節(jié)癥狀的嚴重程度減輕和持續(xù)時間縮短，兩組除口腔潰瘍有3例，生殖器潰瘍、皮疹及關節(jié)癥狀各有1例外，其余病例臨床癥狀均消失。兩組治療前半年內(nèi)和治療后半年內(nèi)各種臨床癥狀的發(fā)作頻率見表1、表2。

表1 治療前后臨床癥狀發(fā)作頻率的比較(±s)

表1 治療前后臨床癥狀發(fā)作頻率的比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

發(fā)作次數(shù)低劑量組(18)組別 口腔潰瘍發(fā)作次數(shù) 生殖器潰瘍發(fā)作次數(shù) 皮疹發(fā)作次數(shù) 關節(jié)炎(痛)9.5±4.6 1.68±1.01 1.86±1.57 0.96±1.08 3.7±2.7＊＊ 0.52±0.74* 0.81±0.97＊＊ 0.20±0.72＊＊高劑量組(17) 9.6±4.7 1.61±0.99 1.78±1.63 0.94±1.10 4.5±2.9＊＊ 0.58±0.73* 0.87±1.15＊＊ 0.24±0.79＊＊

表2 治療前后臨床癥狀發(fā)作頻率的比較(±s)

表2 治療前后臨床癥狀發(fā)作頻率的比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01

的發(fā)作天數(shù) 血管炎發(fā)作次數(shù) 眼炎發(fā)作次數(shù)低劑量組(18) 1.91±2.13 15.4±10.7 0.95±2.23*組別 關節(jié)炎(痛)的發(fā)作程度 每次關節(jié)炎(痛)0.15±0.41 0.36±1.27＊＊ 5.1±7.3＊＊ 0* 0*高劑量組(17) 1.89±2.08 15.1±10.2 0.93±2.17 0.14±0.43 0.42±1.26＊＊ 5.9±7.9＊＊ 0* 0*

2.2 兩組實驗室指標比較 兩組治療前后ESR、 CRP對比觀察，治療后均較治療前降低(P＜0.05)，兩組改善情況的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，見表3)。

表3 兩組實驗室指標比較(±s)

表3 兩組實驗室指標比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05

組別 ESR(mm/h) CRP(mg/L)35.7±14.6 22.5±10.3治療后 22.8±10.5* 15.2±7.6高劑量組(n=17)治療前 36.1±13.8 21.2±10.8治療后 23.4±11.0*低劑量組(n=18)治療前16.9±8.2

2.3 兩組臨床療效比較 低劑量組18例患者中，痊愈3例、有效14例、無效1例，總有效率為94.4%;高劑量組17例患者中，痊愈2例、有效13例、無效2例，總有效率為88.2%。平均起效時間13～30d，低劑量組治療效果略優(yōu)于高劑量組，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組療效比較(例，%)

2.4 不良反應 低劑量組1例出現(xiàn)嚴重皮疹，未堅持治療，余18例中出現(xiàn)困倦、頭暈7例，口干和皮膚干燥5例，皮膚皮疹、瘙癢3例，便秘5例、胃腸部不適3例、輕度轉(zhuǎn)氨酶升高2例，經(jīng)改變生活方式或?qū)ΠY治療后緩解;高劑量組1例出現(xiàn)嚴重嗜睡，1例出現(xiàn)嚴重皮疹，未堅持治療，余17例中出現(xiàn)性功能降低1例，抑郁癥狀1例，輕度嗜睡6例，困倦、頭暈9例，口干和皮膚干燥9例，皮膚皮疹、瘙癢2例，便秘8例，胃腸部不適5例，輕度轉(zhuǎn)氨酶升高3例，經(jīng)改變生活方式或?qū)ΠY治療后緩解。治療結(jié)束后，腎功能、血尿便常規(guī)檢查均無異常。

3 討論

沙利度胺又名反應停、酞胺哌啶酮，是谷氨酸衍生物，1953年首先合成，最初作為鎮(zhèn)靜劑和止痛劑被引入臨床，后用于治療麻風結(jié)節(jié)樣紅斑。近幾年，又發(fā)現(xiàn)沙利度胺一些藥理學上的新特性。本品具有特異性免疫調(diào)節(jié)作用(免疫抑制和免疫刺激雙重作用)，亦有較好的抗炎和抗風濕作用，抑制病情的進展［2］。抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用包括:①抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12、干擾素(IFN)-γ、粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、核因子kB的生物學作用;②激活 IL-4、IL-5、IL-10，增加 CD+8T細胞和自然殺傷(NK)細胞的數(shù)量，并增強其細胞毒作用;③降低單核細胞與中性粒細胞對化學誘導物的敏感性，拮抗前列腺素E2(PGE2)和F2、組胺、5-羥色胺及乙酰膽堿的作用，并有類似糖皮質(zhì)激素可以穩(wěn)定溶酶體膜的作用。

國外臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用沙利度胺治療白塞病取得了良好的療效。Hamuryudan等［3］將96例白塞病患者隨機分為3組，第1組服用沙利度胺100 mg/d，第2組服用沙利度胺300 mg/d，第3組使用安慰劑，療程均為6個月。上述3組中完全緩解率分別為 6%(2/32)、16%(5/31)、0%(0/32)，且前兩組中口腔潰瘍在4周內(nèi)開始好轉(zhuǎn)，生殖器潰瘍在8周內(nèi)開始好轉(zhuǎn)。雖然完全緩解率不高，但統(tǒng)計學上證明沙利度胺對白塞病確有療效，且100 mg/d組與300 mg/d組療效差異無統(tǒng)計學意義。

正清風痛寧緩釋片系我國傳統(tǒng)中藥青風藤中提取的主要活性成分青藤堿，經(jīng)現(xiàn)代工藝精制而成的純中藥制劑，本品味苦、辛，性溫，功能祛風濕、通經(jīng)絡。臨床觀察及實驗室指標說明，青藤堿能降低PGE2及IL-1、TNF水平，對COX-2具有選擇性抑制作用，對非特異性免疫、體液免疫和細胞免疫均有抑制作用，對靜息及活化增殖的T、B細胞的DNA代謝均有抑制作用，有較強的抗炎、消腫、止痛、免疫抑制與調(diào)節(jié)作用［4-6］。研究還表明，該藥具有活血化瘀、改善微循環(huán)的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，低劑量組療效略優(yōu)于高劑量組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，且復發(fā)減少，耐受性強，副作用較小。

總之，白塞病是一種長期、慢性炎癥性疾病，目前尚無特別有效的治療方法。本臨床觀察發(fā)現(xiàn)，正清風痛寧緩釋片配合小劑量沙利度胺治療白塞病，可明顯改善患者臨床表現(xiàn)，提高療效，減少復發(fā)，避免大劑量藥物的副作用，使用方便。

［1］ International Study Group for Behcet's Disease.Criteria for diagnosis of Behcet's disease［J］.Lancet，1990，335(8697):1078-1080.

［2］ 劉曦，劉愛京，邵福靈.沙利度胺治療風濕性疾病機制的研究進展［J］.中華風濕病學雜志，2006，10(6):366-368.

［3］ Hamuryudan V，Mat C，Saip S，et al.Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesions of Behcet syndrome.A randomized，double-blind，placebo controlled trial［J］.Ann Intern Med，1998，128(6):443-450.

［4］ 楊德森，劉芳，曾繁典，等.青藤堿對大鼠佐劑性關節(jié)炎治療作用及機制的研究［J］.中國中藥雜志，2005，30(17):1361-13637.

［5］ 王海東，劉慶軍，徐秀紅，等.青藤堿對人外周血單個核細胞的抑制作用及機制探討［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2005，17(2):150-151.

［6］ 李曉娟，王培訓，劉良，等.青藤堿抗炎抗風濕作用機理研究.廣州中醫(yī)藥大學學報，2004，21(1):34-36.