塞來昔布結(jié)合結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)治療家族性腺瘤性息肉病患者的療效

曹 勇，鄭長(zhǎng)青

家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP)［1］是常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率大約為1/10 000，臨床特點(diǎn)為多發(fā)性結(jié)直腸腺瘤性息肉，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等，如不治療，多數(shù)腺瘤平均歷時(shí)約10年演變成癌，腺瘤越多，發(fā)生大腸癌的幾率越大。已有研究表明，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布(Celecoxib)能明顯減少FAP患者息肉的數(shù)量［2］。盡管塞來昔布作為選擇性COX-2抑制劑其不良反應(yīng)相對(duì)減少，但仍有消化道出血等并發(fā)癥。故筆者對(duì)在我院就診的部分患者采用口服塞來昔布聯(lián)合腸鏡下息肉切除術(shù)治療家族性息肉病以提高療效，效果良好。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 經(jīng)結(jié)腸鏡及病理證實(shí)的FAP患者12例(男5例，女7例)，年齡15～68歲，平均(40.3±11.1)歲。入選條件:尚未發(fā)生癌變不愿手術(shù)的FAP患者，F(xiàn)AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:結(jié)直腸內(nèi)彌漫性腺瘤性息肉生長(zhǎng)，數(shù)目大于100個(gè)，或者腺瘤性息肉數(shù)目20～100個(gè)，但有明確的FAP家族史。患者均知情同意。排除條件:年齡＞70歲，血白細(xì)胞＜4.0 ×109/L，血小板＜100×109/L;有消化性潰瘍病史;有非甾體消炎藥或阿司匹林過敏史;有嚴(yán)重心、肺、肝、腎及血液病史;妊娠或哺乳期婦女;患有其他臟器惡性腫瘤者;不能依從者等。

1.2 研究方法 采用隨機(jī)分組，將12例患者平均分為塞來昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡組和結(jié)腸鏡治療組。組間患者年齡、性別、治療前腺瘤數(shù)目、大小、分布均具有可比性(P＞0.05)。

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者簽署知情同意書，塞來昔布聯(lián)合內(nèi)鏡組行結(jié)腸鏡下高頻電凝、電切治療結(jié)束后，即開始每天服用塞來昔布800 mg(400 mg，2次/d)，療程12個(gè)月，結(jié)腸鏡治療組只行結(jié)腸鏡下高頻電治療。開始治療后每4個(gè)月復(fù)查一次腸鏡，以簡(jiǎn)易標(biāo)尺和活檢鉗結(jié)合測(cè)量腺瘤最大直徑，記錄據(jù)肛門50cm以內(nèi)的腺瘤數(shù)據(jù)和形態(tài)，根據(jù)情況行腸鏡下息肉切除術(shù)。如果疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，或患者依從性差，則考慮中止。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0處理，計(jì)量資料均用±s表示;對(duì)于2×2四格表資料采用Fisherps exact test分析，非四格表資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 最后一次復(fù)查時(shí)，兩組患者息肉數(shù)目均較治療前明顯減少。塞來昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡組于治療后4、8、12個(gè)月腺瘤消退率分別為89.0%、93.1%和97.8%，而結(jié)腸鏡治療組分別為87.9%、86.9%和81.8%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者腺瘤消退率的比較(例，%)

2.2 不良反應(yīng)和依從性 1例患者初始服用塞來昔布時(shí)有輕微的上腹部不適，繼續(xù)服藥過程中癥狀消失。服藥期間未見胃腸道出血、嚴(yán)重的過敏反應(yīng)及肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害。患者對(duì)該藥的依從性很好。在行結(jié)腸鏡治療期間，患者均無出血及穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

3 討論

家族性腺瘤性息肉病是一種常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率為95%，最突出的臨床特點(diǎn)為多發(fā)性結(jié)直腸腺瘤性息肉，其表現(xiàn)為大腸內(nèi)出現(xiàn)很多的腺瘤［4］，一般規(guī)定以100個(gè)為本病與多發(fā)性腺瘤的分界線。出現(xiàn)息肉的平均年齡為15歲，20歲后有大量的息肉出現(xiàn)，以遠(yuǎn)側(cè)大腸為多。FAP患者的息肉如不治療，到40歲時(shí)，1個(gè)或多個(gè)息肉經(jīng)增生而癌變的幾率可達(dá)100%。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，APC基因突變是導(dǎo)致FAP發(fā)生的原因。

全結(jié)腸切除術(shù)是FAP患者的推薦治療方法，但是由于術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生以及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，很多患者不愿進(jìn)行手術(shù)。并且，殘余直腸內(nèi)仍有發(fā)生直腸癌的可能，因此，需要研究新的方法來輔助治療FAP，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。

Steinbach等［2］報(bào)道，選擇性 COX-2抑制劑塞來昔布能明顯減少息肉的數(shù)量并呈劑量依賴，結(jié)直腸息肉數(shù)量分別下降28.0% 和11.9%。有關(guān)選擇性COX-2抑制劑可以抑制腺瘤生長(zhǎng)的機(jī)制目前尚不完全清楚。目前認(rèn)為，COX-2引起腫瘤的機(jī)制有2種學(xué)說，一種認(rèn)為COX-2通過抑制細(xì)胞凋亡參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［5］;另一種認(rèn)為，COX-2使新血管增生，有益于腫瘤生長(zhǎng)。目前研究認(rèn)為，COX-2對(duì)細(xì)胞凋亡的影響主要與p53基因有關(guān)。p53基因是至今為止發(fā)現(xiàn)的突變率最高的抑癌基因。其很可能是COX-2上游的一個(gè)調(diào)控基因。Subbaramaiah等［6］對(duì)鼠胚胎纖維母細(xì)胞株進(jìn)行的體外研究發(fā)現(xiàn)，野生型p53蛋白通過阻止COX-2啟動(dòng)子與TATA結(jié)合蛋白結(jié)合而抑制COX-2的轉(zhuǎn)錄及翻譯，p53突變后此作用消失，因此，導(dǎo)致COX-2表達(dá)增加。Zahner等［7］在p53缺陷的鼠胚胎纖維母細(xì)胞中重新植入p53，可阻止COX-2的表達(dá)。COX-2的過度表達(dá)可降低花生四烯酸水平，而花生四唏酸通過上調(diào)神經(jīng)酰胺(促凋亡物質(zhì))水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用也隨之減弱。腫瘤血管生成(Tumor angiogenesis，TA)是指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的毛細(xì)血管生長(zhǎng)及腫瘤建立血液循環(huán)的過程，它不僅是腫瘤生長(zhǎng)所必需的，而且是導(dǎo)致腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原因。有研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞中COX-2的過度表達(dá)上調(diào)了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，促進(jìn)了腫瘤血管的生成及腫瘤轉(zhuǎn)移。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)是VEGF家族的新成員，是重要的淋巴管生成因子。VEGF-C通過與其受體VEGFR2/VEGFR3結(jié)合而發(fā)揮不同的促血管及淋巴管生成的作用。已有研究表明，VEGF-C是COX-2的下游效應(yīng)基因，COX-2可以上調(diào)VEGF-C的表達(dá)［8］。抑制COX-2可抑制VEGF的表達(dá)。TSujj［9］將內(nèi)皮細(xì)胞及表達(dá)COX-2的大腸癌細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)可誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞產(chǎn)生VEGF，以旁分泌的形式作用于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及管樣結(jié)構(gòu)的形成，這一過程可被COX-2選擇性抑制劑及VEGF抗體所抑制。COX-2與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，使用選擇性COX-2抑制劑防治腫瘤已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。

內(nèi)鏡下高頻電切治療FAP主要是消除腺瘤，防止腺瘤癌變。內(nèi)鏡下高頻電切息肉治療FAP有下列優(yōu)點(diǎn):在治療和隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)癌變病例，腺瘤息肉數(shù)目可以減少，療效確切可靠;患者的正常生理功能維持不變，不會(huì)影響患者的勞動(dòng)能力，易于被患者接受，但患者需要多次治療及長(zhǎng)期定時(shí)隨訪。

本文采用隨機(jī)對(duì)照方法，觀察塞來昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡電切治療FAP的療效，并與單純結(jié)腸鏡治療的患者相比。結(jié)果顯示，塞來昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡電切治療組患者，治療12個(gè)月腺瘤消退率達(dá)97.8%，而單純結(jié)腸鏡治療組消退率為81.8%，且后者腺瘤有復(fù)發(fā)的趨勢(shì)，兩組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且塞來昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡高頻電切除患者息肉數(shù)量明顯減少，無復(fù)發(fā)，無胃腸道出血、穿孔及嚴(yán)重的過敏或肝腎功能損害。提示塞來昔布聯(lián)合結(jié)腸鏡高頻電切除治療家族性腺瘤性息肉病有效、安全。但由于病例少，且觀察時(shí)間短，對(duì)患者遠(yuǎn)期的并發(fā)癥及對(duì)癌變發(fā)生率的影響尚無滿意的結(jié)果，有待于進(jìn)一步觀察研究。

［1］ Rustgi AK.The genetics of hereditary colon cancer［J］.Genes Dev，2007，21(20):2525-2538.

［2］ Steinbachg，Lynchpm，Phillipsrk，et al.The effect of celecoxib，a cyclooxygenase-2 inhibitor，in familia ladenomatous polyposis［J］.N Engl J Med，2000，342(26):1946.

［3］ 劉劍，鄭樹，馮懿正，等.家族性腺瘤性息肉病登記與家系調(diào)查初步報(bào)道［J］.中國(guó)腫瘤臨床，1997，24(10):756-759.

［4］ 莊曉泉，趙良模，徐婷.外科治療家族性腺瘤性息肉病癌變12 例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(4):644-646.

［5］ 王春榮，林宇明，陳耀武.塞來昔布對(duì)小鼠膀胱腫瘤的抑制作用［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2008，15(5):670-671.

［6］ Subbaramaiah K，Altorki N，Chung WJ，et al.Inhibition cyclooxygenase-2 gene expression by p53［J］.J Biol Chem，1999，274(16):10911.

［7］ Zahner G，Wolf G，Ayoub M，et al.Cyclooxygenase-2 over expression inhibits platelet-derived growth factor-induced mesangial cell proliferation through induction of the.tumor suppressor gene p53 and the cyclin-dependent kinase inhibitors p21waf-1/cip-1and p27kip-1［J］.J Biol Chem，2002，277(13):9763-9771.

［8］ 高隨寬，劉占兵，楊伊默，等.COX-2與VEGF-C在直腸癌中的表達(dá)及其在淋巴轉(zhuǎn)移中的意義［J］.中華普通外科雜志，2006，21(4):269-271.

［9］ Tsujii M，Kawano S，Tsuji S，et al.Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells［J］.Cell，1998，93:705.