基因組: 從人類到個人

張田勘

對自己身體的“基因密碼”，你感興趣嗎？在人類基因組計劃基本完成之后，基因研究的方向開始轉到對個人基因組進行研究。有朝一日，個人基因組測序可能成為診治疾病的常規手段

想要得到一份自己的“全基因組序列”，目前還是一個奢侈的愿望。全世界已有三個人實現了這個愿望，他們是：美國著名基因科學家克雷格·文特爾，他是人類基因組計劃的領導者之一；諾貝爾醫學獎獲得者詹姆斯·沃森，他是發現DNA雙螺旋結構的科學家；此外，還有一位暫未透露姓名的中國人。

最近，一對美國孿生兄妹諾亞·比里和亞歷克茜·比里的基因組也被描繪出來，對他們進行基因組測序的目的，是為了診斷一種罕見的疾病。

從個人基因組追蹤病因

個人基因組的檢測是否有用？回答是肯定的。

首先，個人基因組可以確定一個人來自何方，也會揭示人的進化歷程。例如，沃森的個人基因組表明，他的基因中含有黑人的基因，而且其所含黑人基因的數量是歐洲白人平均水平的16倍。據此可以斷定，沃森的曾祖父母中可能有非洲人。研究還顯示，沃森有9%的基因很可能源自一位亞裔祖先。因而，沃森的個人基因組也反映了一個事實——在人類進化過程中，各個種族和不同膚色的人彼此有過親密的交融。

其次，個人基因組對于預防疾病和保健也有重要作用。例如，文特爾的基因組顯示，他患心臟病的幾率高于一般人，因此他應該選擇高纖維、低脂肪的飲食。

諾亞和亞歷克茜的故事則顯示了個人基因組的另一個重大作用——治病救人，因為這對孿生兄妹的基因組為治療他們的疾病提供了線索和方法。

兩年前，這對雙胞胎中的妹妹、13歲的亞歷克茜患了一種癥狀為咳嗽和呼吸困難的疾病。她的父母非常擔心，甚至害怕她會因此病而猝死。亞歷克茜的劇烈咳嗽和嘔吐常常持續很長時間，每天不得不靠注射腎上腺素來維持呼吸。而醫生也不能確定她得的究竟是什么病。

實際上，除了新出現的呼吸系統問題，亞歷克茜一直患有一種嚴重的疾病，而且是和自己的孿生哥哥同時患病——在他們5歲時就被診斷出一種遺傳病，稱為“多巴反應性肌張力障礙（簡稱為DRD）”。DRD是一種運動障礙性疾病，呈常染色體顯性或隱性遺傳。

在亞歷克茜出現嚴重的咳嗽和呼吸困難時，家人和醫生并沒有把她的這些癥狀與DRD聯系起來，因為它們似乎毫不相關。但是，由于父母都從事生物醫學信息和基因測序工作，因而他們懷疑亞歷克茜的病與遺傳有關。父親喬是加利福尼亞州一家生命技術公司的信息主管，與休斯敦貝勒醫學院人類基因組測序中心有合作關系。于是，喬和妻子雷塔想到請該中心為兄妹倆進行個人基因組測序。

貝勒醫學院人類基因組測序中心主任理查德·吉布斯等人進行測序后，把這對孿生兄妹的全基因組與其父母的基因組進行了對比，發現有三個基因可能與致病有關，并最終確認致病基因正是他們攜帶的一種叫做“墨蝶呤還原酶（SPR）”的突變基因。這一結果不僅弄清了誘發“多巴反應性肌張力障礙”的原因，也徹底解釋了亞歷克茜和諾亞兩人多年來先后出現的各種癥狀。

從誤診到確診

早在亞歷克茜和諾亞出生后不久，比里夫婦就感覺孩子的身體有異常。比如，他倆都會產生腹絞痛，而且一天要嘔吐好幾次。在他們兩歲時，情況變得更糟糕，并被診斷為“腦性癱瘓”——后來證明這是一次誤診。由于投入很多的精力和時間進行治療，二人的病情似乎得到了控制。然而，在5歲半的時候，這對雙胞胎的病情再度惡化。亞歷克茜的眼球開始上翻，手無法正常下垂；諾亞則不斷地嘔吐。兄妹二人甚至無法像正常人一樣走路和說話。

為了徹底治愈孩子的病，母親雷塔在網上查閱了大量的信息，她發現，孩子的癥狀與一種叫做“Segawa病”的疾病非常符合，這種罕見的疾病又叫做“多巴反應性肌張力失常”，此外它還有“遺傳性進行性肌張力失常”“少年遺傳性肌張力失常-帕金森癥”等名稱。

2001年，雷塔找到密歇根大學神經學教授約翰·芬克（John Fink），在那里，兄妹倆最終被確診為“多巴反應性肌張力障礙”。隨著用小劑量左旋多巴進行對癥治療，一年后，兄妹倆的病情緩解了許多。

然而，2009年，亞歷克茜出現呼吸因難的癥狀，并變得越來越嚴重，護理人員曾兩次來到家里進行監護。此時，母親雷塔再次尋找治療方法。最后，通過個人全基因組測序，終于找到了致病的基因。

隨后，除了在加州圣地亞哥市雷迪兒童醫院進行治療外，承擔基因組測序的貝勒醫學院的醫生還建議增加補充小劑量五羥色胺的藥物。在用新方法治療后一個月，亞歷克茜的呼吸功能得到了很大改善，不僅能自主呼吸，而且能參加田徑和球類運動了。而諾亞的癥狀也緩解了不少，他的書寫能力得到了改善，也能夠在學校集中精力學習了。對此，雷塔萬分高興，認為正是基因組測序挽救了她的一雙兒女。

從罕見病到常見病

通過個人基因組檢測而獲得對亞歷克茜和諾亞的有效治療方法，這是基因檢測技術應用于臨床的一個突破。類似“多巴反應性肌張力障礙”這樣的遺傳病是一種罕見的疾病，那么，個人基因組檢測是否可以應用到一些更為常見的疾病上呢？例如廣泛危及人類健康的癌癥和心血管病是否可以通過查找發病基因來得以根治呢？

實際上，個人基因組檢測已經用于指導癌癥和心血管病的治療，但是由于癌癥和心腦血管病都是“多基因致病”，因而個人基因組檢測的優勢還難以發揮出來。因為篩查多種致病基因是一件更為復雜的工作，目前的進展還比較緩慢。這也意味著，目前個人基因組檢測最適用于那些“單基因致病”的疾病，如反應性肌張力障礙、囊性纖維化，鐮狀細胞病等。這些罕見的遺傳病一般都可以查找到明確的單個致病基因。

個人基因組檢測雖然是診斷疾病的好方法，但是在能夠廣泛應用前還需要降低費用。現在，測定一個人的基因組需要花費10000美元，這對于很多人來說都是無法負擔的。如果能降低費用，讓更多的人使用得起，那么，在未來三四年內，90%的單基因缺陷導致的疾病都可以得到準確診斷，并找到適宜的治療方法。

另一種方法顯得更為可行，這種被稱為“外顯子檢測”的技術，可能比全基因組測序更實用。

外顯子是基因組中的極小部分，僅占整個基因組的1%左右，但是外顯子區域包含了合成蛋白質所需要的信息，涵蓋了與個體基因表型相關的大部分功能性變異，這使得研究人員能夠對發現的變異基因進行分析。采用外顯子組測序，會比全基因組測序更經濟和高效——投入相對較低的費用即能得到基因編碼區的深度數據，也容易找到致病易感基因。

2009年9月，美國華盛頓大學的杰·申杜雷（Jay Shendure）等人對四名“弗-謝二氏綜合征”患者的外顯子組進行了測序，找到了致病基因。他們還將這種方法應用在“米勒綜合征”上，也發現了患者的致病基因二氫乳酸脫氫酶（DHODH）基因。由于外顯子測序比個人全基因組測序更省時省力，美國《科學》雜志將其評為2010年十大科學突破之一。

現在，外顯子測序可用于查找腦癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、卵巢癌、膀胱癌、心臟病、糖尿病、肥胖癥、自閉癥以及其他遺傳性疾病的致病基因或易感基因。有朝一日，如果外顯子組測序和全基因組測序的費用能降到1000美元以下，那么，這兩種測序方式都可能成為診治疾病的常規手段。