胃食管反流病知多少

馬克

胃食管反流病（GORD）指胃內容物進入食道使粘膜損傷來引起各種癥狀。質子泵抑制劑可以強有力地抑制胃酸分泌，作為一個非常有效且安全的藥物來治療GORD。然而，必須注意，這是錯誤的。食管酸暴露并不依賴于反流癥狀和內鏡檢查結果。一些胃灼熱史患者用質子泵抑制劑治療并沒有效果。雖然癥狀表現嚴重，但內鏡檢查結果往往發現食管粘膜是正常的，抑酸治療沒有效果，因為引起這些癥狀的原因并不是胃酸反流。

除了酸反流具有的那些典型癥狀之外，其他諸多癥狀都與GORD相關，如，吞咽困難、聲音嘶啞、非心源性胸痛、慢性咳嗽。不過，很難確定哪些患者接受抑酸治療會受益。在GORD患者，最嚴重的后果是食道腺癌的風險增加，尤其是那些有Barrett 食管（食管下端粘膜的鱗狀上皮被化生的柱狀上皮覆蓋，這種化生的柱狀上皮可呈異形增生）的人群。上世紀80年代以來，食管癌發病率增加了六倍，其速度超過任何一種其他的常見癌癥。

最近一些臨床觀察已經開始闡明這些問題。所得到的結果似乎和原先的觀點不一樣，總之一句話，不論胃酸被控制地有多好，成功的GORD管理離我們還很遠。

關鍵點

● 胃食管反流病（GORD）很常見，它有各種表現，可導致嚴重疾病，包括哮喘和食道腺癌。

● 遺傳和生活方式（如，吸煙、肥胖、飲食習慣）可能涉及GORD的進展。

● 位于胃食管交界處的下食管括約肌（LES）的結構和功能，對GORD的發生和發展很關鍵，因為這是抗反流屏障的關鍵部位。

● 如果沒有預警性反流癥狀，并不需要行常規內鏡檢查。

● 對于有典型癥狀的患者，采用質子泵抑制劑長期治療是安全有效的，但對于那些癥狀不典型的患者，采用這種治療策略的效果較差。

● 在質子泵抑制劑治療無效的患者，非酸反流是導致癥狀持續的一個重要原因。

數據

我們對一些針對抑酸治療的GORD患者的大型隨機對照試驗進行了系統性回顧，這些試驗數據來自Cochrane協作網（國際性的非贏利學術團體，旨在幫助制定遵循證據的醫療決策）、NICE(英國國家衛生與臨床優化研究所) 和核心期刊，都使用了高質量的以證據為基礎的GORD管理指南，但是它們納入的研究對象主要是有典型癥狀和已愈合的糜爛性食管炎患者。很少有大型的精心設計的研究以非典型癥狀（如，胸痛、咳嗽）和非糜爛性食管炎患者為研究對象，而這些患者往往比表現典型癥狀的患者在進行抑酸治療時有更多的失敗事件。所以，現有的資料所提供的證據不全面。鑒于此，我們又在Medline數據庫以及我們自己的數據庫，以GORD的相關癥狀為關鍵詞進行了搜索，并把相關研究納入我們的數據。

GORD的危險因素

遺傳和環境因素都有助于GORD的發生發展。GORD者的雙親也易發生反流癥狀。據估計，有18%～31%的GORD是由遺傳因素造成的；然而，最近的一次系統分析結果再次強調了生活方式的重要性。吸煙者更可能發生反流癥狀。肥胖也與GORD有關。而且，肥胖者傾向于攝入更多的膳食量、選擇更豐富的高能量食物，這些飲食因素增加反流風險。雖然患者往往自認為咖啡、巧克力和酒精更可能引發癥狀，但并沒有確鑿證據表明某個具體的食物和GORD相關。建議改變生活方式，如，戒煙、減肥、避免量大的過晚的晚餐，這些可能降低反流癥狀的頻率和嚴重程度。

幽門螺旋桿菌與GORD

幽門螺旋桿菌存在于胃部粘膜層，可能加劇或抑制酸反流，這依賴于胃所受的感染而定。遠端（胃竇）胃炎增加胃酸分泌。在此背景條件下，根除幽門螺桿菌不僅降低消化性潰瘍風險，也降低胃酸反流風險。相反，普遍的萎縮性胃炎減少胃酸分泌；在此背景下根除幽門螺旋桿菌可能會增加反流的嚴重程度。然而，在臨床實踐中，這個數據信息很少被利用。精心設計的研究發現，根除幽門螺桿菌對GORD而言很少或沒有益處。值得關注的是，慢性幽門螺旋桿菌感染與消化性潰瘍和胃癌的風險增加有關。鑒于這個原因，目前的指南建議根除幽門螺桿菌，而不考慮其對GORD的潛在影響。

GORD的發生原因

每個人都經歷過胃食道的反流。打嗝（胃擴張）時會促發下括約肌短暫松弛，這樣，少量攝入的食物和胃酸可隨之反流進入食道；但只有當胃內容物反流引起頻繁的嚴重的癥狀或粘膜損害時，才可以被稱作GORD。

雖然GORD的根本原因仍然不確定，胃食管交界處的結構和功能是抗反流屏障的關鍵部位。與健康人相比，輕度至中度GORD患者并不一定發生更多的下食管括約肌短暫松弛事件。更確切些的表述是，胃食管交界處的結構變化可能降低了GORD患者的抗反流能力。隨著這些結構變化進一步明顯，下食管括約肌短暫松弛時回流風險增加，反流物增加，并進一步向食道擴展。這些不利影響增加了反流癥狀的頻率和嚴重程度。嚴重GORD患者往往存在食管裂孔疝。這加劇了反流的嚴重性，因為大量反流物可以暢行無阻地進入裂孔疝。當發生這種情況時，嘗試腹部繃緊（增加腹壓）甚至深呼吸，可能會使進入裂孔疝的反流物重新進入食道。

GORD患者的食管特征

GORD患者的典型癥狀是胃灼熱和反酸，當然還涉及到許多其他癥狀和疾病（表1）。內鏡檢查可以檢出糜爛性食管炎和巴雷特食管，盡管許多患者并沒有粘膜損傷證據。事實上，內鏡檢查結果并不能表示食管的酸暴露程度和反流癥狀。這解釋了看似自相矛盾的“嚴重疾病時存在的反流卻相對溫和”的這個結論是正確的。

GORD的三種不同的食管表型

傳統概念認為GORD是一種連續進展的疾病（圖1）。GORD內鏡檢查陰性被認為病情輕微，日益嚴重的食道炎則表明GORD的嚴重程度增加，而巴雷特食管被認為是非常嚴重的GORD。這些觀念對GORD的管理產生了深遠的影響。然而最近可利用的證據對這種概念提出了“質疑”。首先，通過內鏡檢查（結果為陰性）很少會看到糜爛性食管炎進展到巴雷特食管；其次，食管粘膜生理學（指內鏡檢查）和生物學（指食管粘膜表層被柱狀上皮覆蓋）在同一疾病的進程中并沒有前后關系；最后，對于治療、臨床實踐及并發癥風險（包括惡性腫瘤）都是一層不變地按照預期的疾病進展方式進行。但是，已明確，GORD存在三種表型（表1）。

表1 GORD患者的食管特征

GORD的癥狀和并發癥

圖1 GORD的傳統觀念和新觀念

傳統的GORD概念側重于食管粘膜的損傷；而新的分類模式則重視癥狀，因此，內鏡檢查結果陰性不被視為輕微，這些患者往往有嚴重的非典型癥狀，對抑酸治療的效果往往不是很好，他們的食管對酸敏感，對非酸反流也很敏感，或其他和GORD沒有直接關系的病癥（如，食管痙攣）同樣表現敏感。這些患者也可能有功能性胃腸疾病的癥狀（如，腸易激綜合征）。

與此相反，糜爛性食管炎患者通常表現為典型癥狀，對抑酸治療的效果較好，可通過內鏡檢查顯示食管糜爛。Barrett食管病變處的粘膜（被化生的柱狀上皮覆蓋，所以對酸反流表現遲鈍）往往酸暴露時間很長，但許多有Barrett食管的患者并不表現嚴重癥狀；最近有研究表明，巴雷特食管的長度和糜爛性食管炎的嚴重程度類似，都隨著酸暴露的增加而增加。此外，這種病變相關的細胞因子和糜爛性食管炎相關的炎性因子是不同的。這些研究結果提供了明確的證據證實，巴雷特食管并不代表GORD進程的最后病變過程，而是GORD的另一個不同食管表型。總之，不同的食管生化病變和粘膜對酸反流的敏感性，可以用來解釋GORD食管存在3個不同表型（內鏡檢查陰性、糜爛性、巴雷特）以及其臨床進程和潛在危險。

GORD家族中被忽視的成員 食管外表現

流行病學研究報告指出，GORD還關系到食管外的癥狀和疾病（表1）。此外，臨床經驗表明，抗反流治療可改善許多患者的這些相關癥狀。但是，鑒于建立酸反流和咽喉癥狀之間的聯系比較困難，所以很難進行大型的設計良好的臨床試驗。受到“侵襲”的患者，可能沒有典型的反流癥狀，或者內鏡檢查陰性；然而，食管外癥狀的治療通常需要高劑量的抑酸藥物長期治療，因為，咽喉對酸很敏感易遭受損傷，愈合慢。即使是弱酸性（pH值4～6）的反流也可以觸發食管外癥狀。因此，GORD的食管外表現（指除燒心、泛酸、胸骨后痛等典型食管癥狀外的其他表現，如，肺系、耳鼻咽喉、口腔癥狀、睡眠呼吸暫停綜合征、消化性潰瘍、腸易激綜合征等），不同于典型癥狀的GORD。

食管外的反流，即使是少量反流物吸入肺部，也可以觸發非過敏性哮喘。據報道，45%的哮喘患者有反流癥狀（一般人群為10%）；一項大型的病例對照研究結果顯示，糜爛性食管炎患者（內鏡檢查陽性）有哮喘的幾率比對照組高50%。一項系統性回顧的調查結果顯示，患者通過藥物和外科治療反流，哮喘和咳嗽改善69%，吸氧減少62%，肺功能改善26%。類似于其他的食管外癥狀，呼吸道癥狀比典型癥狀治療后需要更長時間獲得療效，而且往往需要高劑量的質子泵抑制劑（至少八周）的長期治療。

GORD相關的食管腺癌的危險因素

最近的證據表明，胃食管反流和食管腺癌之間強相關，并且可能是因果關系，這對醫生及患者對GORD的潛在風險的認識產生了重大影響。對患者進行內鏡檢查或監測，可能有益于早期發現此惡性腫瘤（存活率很低，早期發現很重要）。

GORD患者進展為食道腺癌的相對危險性隨著以下因素的增加而增加，包括男性、吸煙、肥胖、年齡增加、反流癥狀的頻率和嚴重程度。然而，即使患者有所有這些危險因素，絕對風險仍然較低（600人中1人/年），以至于不能在此基礎上進行篩查。高危人群也可以由內鏡檢查結果陽性來確定，因為癌癥風險主要存在于有巴雷特食管的患者（見bmj.com）；在沒有惡化、組織增生變化的情況下，即使有“長段”巴雷特食管，發展為食管腺癌的絕對風險仍然較小（1200人1人/年）；其中，只有2～3%的患者死于食道腺癌，整體的預期壽命沒有什么不同（和年齡和性別都匹配的對照組比較）。雖然來自前瞻性的研究證據不足，來自系統性回顧的觀察結果顯示，在有巴雷特食管患者，內鏡檢查可以降低癌癥死亡率。目前，有指南建議，在有巴雷特食管患者，每2～5年進行一次內鏡檢查，以準備在發現癌癥之前盡早切除食管。此策略的缺點是無法檢出無“預警性”癥狀的患者，而患者也絕不接受內鏡檢查。

目前認為“寧可進行不必要的檢查，也不錯失任何治愈食道腫瘤的機會”，雖然這項舉措伴隨著可觀的費用。越來越多的實驗室證據表明，抑酸治療降低食管潛在的惡化病變（巴雷特食管）；最近相關的研究表明，抑酸治療可降低粘膜組織75%的異常增生風險。非甾體抗炎藥也可預防食道癌。有一項大型的前瞻性研究（AspECT），還評估了高劑量和低劑量質子泵抑制劑聯合/不聯合低劑量阿司匹林的方案作為防癌藥物的效用。

GERD的管理 首先治療癥狀，然后進行內鏡檢查

NICE最近公布了針對消化不良（包括反流癥

狀）的臨床管理指南，對醫生和患者產生了重大影響。對任何年齡的消化不良患者，如果沒有預警性癥狀，常規內鏡檢查也就沒有必要（表2）。行內鏡檢查，適合于年齡≥55歲、不明原因的消化不良、治療時間持續四個多星期的患者。最近的一項前瞻性觀察研究結果顯示，在有預警性癥狀需緊急行內鏡檢查的患者，胃癌的發生率為4%（嚴重的但良性的為13%）。一項隊列研究發現，根據條件“任何年齡的吞咽困難或體重下降較多+年齡≥55歲及預警性癥狀”篩查的癌癥檢率為92%。相比之下，存在典型的反流癥狀不太可能預示惡性疾病。

表2 需行內鏡檢查的危險因素

圖2 NICE建議的包括反流癥狀的消化不良臨床管理

有反流癥狀但沒有預警性癥狀的患者，應接受足夠劑量的質子泵抑制劑初步治療一個月（圖2）。如果血清學或尿素呼氣試驗結果陽性，也可以通過根除幽門螺旋桿菌來治療。如果治療后癥狀復發，必需進行長期抑酸（質子泵抑制劑）治療；逐步減至最低劑量的策略比逐步加量的策略更具成本效益。如果存在食管炎（內鏡檢查結果陽性），應給予質子泵抑制劑兩個月的治療劑量（見bmj.com）。通常這類患者停止藥物治療時癥狀會復發，所以通常需要保持質子泵抑制劑的治療。系統性調查的結果（Cochrane協作網）證實，質子泵抑制劑比H2受體拮抗劑（如，雷尼替丁），在治療食管炎、保護胃粘膜損傷及緩解癥狀方面更有效。超過10年的質子泵抑制劑治療也被證明是安全有效的，但劑量需求可能會隨著時間的增加而增加。

質子泵抑制劑可使大多數GORD患者的癥狀有效緩解。盡管如此，在臨床實踐中，一小撮接受這種治療的患者的反流癥狀很頑固。在酸反流嚴重的患者，可能需要改變質子泵抑制劑劑型或增加劑量（每天兩次）以控制癥狀；這也對內鏡檢查陰性的酸反流敏感患者和食管外表現的患者有效。如果癥狀夜間加重，可在睡前添加H2受體拮抗劑。

質子泵抑制劑方案失敗的患者的管理

反流癥狀不能用來確診GERD。如果在足夠劑量抑酸治療后反流癥狀沒有緩解，必須確診GORD。可以利用內鏡檢查，但諷刺的是，癥狀沒有緩解的許多患者卻沒有粘膜損傷的證據（內鏡檢查陰性的GORD）。鋇餐檢查可能顯示裂孔疝，但對上消化道炎癥或潰瘍的檢出率差。只有24小時的食管pH監測，才能成為診斷GORD的金標準，因為此法能夠確定癥狀和反流之間的關系。持續pH監測（超過48小時）可提高患者的耐受性，提高診斷率。不幸的是，對于質子泵抑制劑治療方案失敗的患者很少單獨使用pH監測，因為持續的癥狀很少是由長期的胃酸反流引起。與此相反，同步聯合pH監測和多通道腔內阻抗(MII)技術可明確反流物的酸度。MII是一種新技術，可通過記錄食管腔內食團通過所引起的阻抗值變化,在多種食管水平上發現胃食管反流事件，而不依賴于反流物的pH值（迄今僅在英國的研究中心提供）。最近的一項相關調查結果表明，質子泵抑制劑減少胃酸反流，但對整體的反流事件數量沒有影響。臨床研究支持由MII確認的非酸反流，后者是接受抑酸治療患者仍有持續癥狀的常見原因（圖3）。同樣，聯合pH監測、MII技術和測壓（檢測咳嗽），也給診斷食管外表現的GORD帶來希望。雖然非酸反流現在可以被檢測，但醫療管理卻不能令人滿意。增加質子泵抑制劑（通過減少胃液分泌量或加強回流障礙）的劑量，并不能解決持續的非酸反流。添加H2受體拮抗劑可通過直接抑制壁細胞來減少胃酸分泌。褐藻制劑對胃內容物形成一種粘性障礙。緩解胃排空延遲（如，多潘立酮）可能會增強下食管括約肌功能和加快胃排空。不過，這些方法都沒有提供真正有效的治療。

GORD的外科治療

持續的非酸反流可導致患者進行藥物治療失敗已被認識到，大家對手術治療開始 “情有獨鐘”。抗反流手術通過全部或部分“包裹” 食管下段（胃底）來增強了反流障礙。隨機的研究結果表明，這種手術治療效力可以和藥物治療相媲美，最近報告證實，腹腔鏡抗反流手術也有類似的結果。但是，抗反流手術相關的死亡率（<1%）和不良后果包括持續的吞咽困難和腹部氣膨脹。而且，許多患者仍需要抑酸藥物；對經手術治療患者的后續隨訪（5～10年）發現，約一般數量的患者需使用質子泵抑制劑管理。因此，在多數臨床情況下，使用質子泵抑制劑長期治療更具成本效益（比手術管理），仍然是GORD管理的“標準”。

圖3 癥狀和反流的相關性

抗反流手術可能適應于年輕的較健康的患者，他們只是不適合藥物治療（如，治療方案失敗或不能耐受）。關鍵是要明確，胃食管反流而不是食管運動障礙（如，賁門失弛緩癥）或導致持續癥狀的非潰瘍性消化不良。

結論

GORD是一種常見的疾病，癥狀變化多樣，較難識別，還能導致嚴重的疾病，如，食道腺癌。過去通常是用內鏡檢查來診斷，治療也僅是針對受損的食管粘膜。但是，最近對于GORD管理的資料證實，須開始以控制癥狀為治療目標。目前的指南建議“首先治療癥狀，然后內鏡檢查”的策略，并對那些用質子泵抑制劑抑制治療失敗的患者進行進一步的調查研究。這些觀念上的改變可以使很多患者受益，特別是那些有嚴重癥狀，但內鏡檢查陰性的GORD患者。對于有糜爛性食管炎的患者，通過治療可以使受損粘膜愈合，癥狀完全緩解。對于有巴雷特食管的患者，注意防止進一步不典型增生的發展，預防癌癥。未來的研究將明確，對酸反流治療的不同效果的病理基礎，以使臨床醫生針對不同患者的需要能夠進行個體化的治療。