晚期前列腺癌治療藥——Zytiga

王曉琳

(山東大學齊魯醫院，山東 濟南 250012)

2011年4月28日，美國食品藥品管理局(FDA)批準了Zytiga(abiraterone acetate，乙酸阿比特龍酯)作為治療晚期前列腺癌的新藥，與潑尼松聯用治療既往曾接受過紫杉醇的化療方案治療且去勢治療無效的轉移性前列腺癌患者。Zytiga是肝藥酶CYP2D6的抑制劑，這種酶在睪酮的生成過程中起著重要作用。

通用名:Abiraterone acetate

商品名:Zytiga

英文化學名:17－(3－pyridyl)androsta－5，16－dien－3beta－ol acetate

中文化學名:17－(3－吡啶基)雄甾－5，16－二烯－3beta－乙酸酯

分子式:C26H33NO2

結構式:

1 作用機理

乙酸阿比特龍酯(Zytiga)在體內轉變成阿比特龍，一種雌激素生物合成抑制劑，抑制17 α－羥化酶/C17，20－分解酶(CYP17)。該酶在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達，是雌激素生物合成所必需的。

CYP17催化兩種順序反應:①孕烯醇酮和黃體酮在17 α－羥化酶活性下轉變成17 α－羥基衍生物;②在C17，20分解酶活性作用下分別接著形成脫氫表雄酮(DHEA)和雄甾烯二酮。DHEA和雄甾烯二酮屬于雄激素類，并且是睪酮的前體。阿比特龍對CYP17的抑制也可能導致腎上腺增加鹽皮質激素的生成。

雄激素敏感的前列腺癌對治療的回應是減少雄激素的水平。雄激素喪失了治療作用，包括用促性腺激素釋放激素(GnRH)激動藥或睪丸切除術進行治療，減少睪丸中雄激素的生成，但是這不影響腎上腺或在腫瘤中雄激素的生成。

在Ⅲ期臨床試驗的安慰劑對照組中，Zytiga減少了患者血清中睪酮和其他雄激素的含量。對于監測Zytiga對血清中睪酮水平的影響是不必需的。

血清中前列腺特異性抗原(PSA)水平的變化可以觀察，但是沒有發現對臨床病人有什么幫助。

2 藥代動力學

給予乙酸阿比特龍酯后，阿比特龍和乙酸阿比特龍酯的藥代動力學已經在健康課題和轉移性去勢抵抗前列腺癌(CRPC)患者中已經進行了研究。在體內，乙酸阿比特龍酯轉化成阿比特龍。在臨床研究中，超過99%的分析樣本中乙酸阿比特龍酯血漿濃度在可探測水平之下(＜0.2 ng·mL－1)。

吸收:轉移性CRPC患者口服乙酸阿比特龍酯之后，達到最大血漿阿比特龍濃度的中位時間是2 h。與單獨給予1000mg劑量的乙酸阿比特龍酯比較，在穩定狀態下通過一個2倍曝光量(穩定狀態AUC)可以觀察到阿比特龍的蓄積。

轉移性CRPC患者每天1000mg的劑量下，Cmax和AUC的穩態值(平均數 ±SD)分別是(226±178)ng·mL－1、(1173±690)ng·h·mL－1。在250 ～1000mg的劑量范圍內，從劑量比值可以觀察到沒有較大的偏差。

當乙酸阿比特龍酯和食物一起給予時，阿比特龍的全身性曝光量是增加的。當乙酸阿比特龍酯與低脂肪食物(7%脂肪，300 cal)一起給予時，阿比特龍Cmax與AUC0～∞分別增加大約7倍和5倍;當乙酸阿比特龍酯與高脂肪食物(57%脂肪，825 cal)一起給予時，阿比特龍Cmax與AUC0～∞分別增加大約17倍和10倍。在食物含量與組成方面進行正常范圍內的變化，進食時給予Zytiga可能會致使增加和增強可變的曝光量。因此，給予劑量的Zytiga之前至少2 h和之后至少1 h應該沒有食物被耗盡。當用水服藥時，Zytiga片劑應該被吞咽。

分布與蛋白結合:阿比特龍與人血漿蛋白、白蛋白和α－1酸性糖蛋白有很高的結合率(＞99%)，穩定狀態分布容積(平均值±SD)為(19669±13358)L。體外研究顯示，臨床有關的濃聚物中，乙酸阿比特龍酯和阿比特龍不是P－糖蛋白(P－gp)的底物，乙酸阿比特龍酯是P－gp的一種抑制劑，還沒有其他傳遞蛋白的研究。

代謝:口服14C乙酸阿比特龍酯片劑后，阿比特龍被水解成阿比特龍(活性代謝物)。轉化有可能是經過酯酶(還未鑒別)活性，不是CYP介導的。在人血漿中阿比特龍的兩種主要循環代謝產物是阿比特龍硫酸鹽(無活性)和N－氧化阿比特龍硫酸鹽(無活性)，大約占各自曝光量的43%。CYP3A4和SULT2A1是N－氧化阿比特龍硫酸鹽生成的相關酶，SULT2A1是阿比特龍硫酸鹽生成的相關酶。

排泄:轉移性CRPC患者中，血漿中阿比特龍的平均半衰期(平均值±SD)為(12±5)h。口服14C乙酸阿比特龍酯后，大約88%的放射性劑量隨糞便排出，大約5%隨尿液排出。在糞便中的主要化合物是未改變的乙酸阿比特龍酯和阿比特龍(分別約為口服劑量的55%和22%)。

3 動物毒理學與藥理學

在13周與26周的小鼠試驗研究和13周與39周的猴子試驗研究中，根據AUC，乙酸阿比特龍酯約為人臨床曝光量一半的情況下，循環的睪酮水平出現下降。結果，雄性和雌性生殖系統、腎上腺、肝臟、腦下垂體(僅小鼠)和雄心乳腺等器官的重量和毒性降低。在生殖器官的這種變化與乙酸阿比特龍酯的抗激素類藥理學活性一致。在小鼠給予劑量＞50mg·kg－1·d－126周時出現劑量依賴性增加(根據AUC，是人臨床曝光量的1.14倍)。在39周的猴子試驗研究中，高劑量下(根據AUC，是人臨床曝光量的2倍)沒有出現劑量依賴性。經過一個4周的恢復期后，聯合使用乙酸阿比特龍酯的其他毒性全部或部分消除。

4 臨床研究

在先前接受過化學治療包括多西他賽的CRPC病人中，利用隨機法、安慰劑對照法、多中心Ⅲ期臨床試驗對Zytiga的效能和安全性進行評價。1195名患者被隨機地以2∶1的比例分別給予Zytiga(口服，每日1次，劑量為1000mg)與潑尼松(口服，每日2次，劑量5mg)聯合使用(n=797)或者安慰劑加潑尼松(口服，每日2次，劑量5mg)一起使用(n=398)，患者隨機地選擇，繼續接受治療直到病有所進展(在病人基數/最低數之上PSA有25%的增加，與診斷記錄確定的X線照片進展和癥狀或臨床進展)，開始新的治療、不能接受的毒性或停藥。先前接受過酮康唑治療前列腺癌和有腎上腺或腦下垂體障礙的患者被排除在該試驗之外。

在兩組之間根據統計學和基線疾病特征對患者進行了平衡，平均年齡是69歲(范圍:39～95)，人種分布是93.3%白種人、3.6%黑種人、1.7%亞洲人和其他1.6%。89%的患者登記了一個0～1分的ECOG體力狀態評分，45%的有一個≥4分的短暫疼痛詳細目錄評分(病人報告在過去24 h最嚴重的疼痛);90%的患者發生骨轉移和30%的出現內臟累及;70%的患者有疾病進展的X線照片影像，30%有PSA單獨的進展;70%的患者先前接受過一種細胞毒素的化學治療法，30%的接受過兩種治療方法。

552名患者死后進行了中間時期前的診斷記錄分析，結果說明，與安慰劑組比較，接受Zytiga治療的患者的總存活率在統計學上有顯著性變化(見表1與圖1)。當775名患者(最終分析的死亡編號的97%)死亡時，進行了一個最新的生存分析，這次分析的結果與中間時期的分析結果是一致的(見表1)。

表1 接受Zytiga聯合潑尼松或安慰劑聯合潑尼松治療的患者的總存活率(治療意向分析)

P值a是根據ECOG體力狀態得分(0～1 vs.2)、疼痛得分(不存在vs.存在)、先前化學治療法(1 vs.2)和疾病進展類型(僅PSA vs.X光線照片)的時序檢驗分層得到的。

危害比b是從分層的比例危險率模型中得到的，Zytiga危害比＜1。

圖1 Kaplan－Meier生存曲線(治療意向分析)

5 規格與劑量

250mg白色或灰白色片劑，推薦劑量:每天1次口服Zytiga 1000mg，與每天2次口服5mg潑尼松聯合使用。Zygita須空腹時口服。

6 適應證

Zytiga與潑尼松聯用治療既往曾接受過含紫杉醇的化療方案治療且去勢治療無效的轉移性前列腺癌患者。

7 不良反應

最常見的副作用包括關節腫脹或不適、血鉀水平低、體液滯留(通常是腿和腳)、肌肉不適、潮熱、腹瀉、尿路感染、咳嗽、高血壓、心跳異常、尿頻、夜間排尿增加、腸胃不適或消化不良和上呼吸道感染。