脂蛋白腎病1例報告并文獻復習

張 磊，許冬梅，張愛平，王艷俠

脂蛋白腎病（lipoprotein glomerulopathy，LPG）是1987年日本學者Saito等[1]發現并在17屆日本東部腎臟病會議上首先報道。1989年Sakaguchi等將該病作為一種獨立的疾病命名為脂蛋白腎病。此后該病陸續散見報道，主要分散在亞洲，大多數在日本和中國，發病年齡4～69歲，男女比例為2∶1，多數患者為散發性，少數可有家族性發病。國內自1997年陳惠萍等首次報道[2]。現報告1例并回顧文獻復習，旨在對其診治進行探討。

1 病例資料

患者，女，7歲。因反復眼瞼及雙下肢水腫1年入院。患者于2008-12初受涼后出現高熱、咳嗽，數日后出現眼瞼及雙下肢水腫，隨即就診于當地縣醫院，查尿蛋白3+，診斷為腎病綜合征，給予醋酸潑尼松35 mg口服1次/d等藥物治療，效果欠佳，此后在多家醫院就診，繼續給予激素、環磷酰胺、環孢素等藥物治療，病情無明顯好轉，故入筆者所在醫院就診，患者既往體健。入院查體：雙下肢中度凹陷性水腫，其余無明顯陽性體征。實驗室檢查：尿液常規：蛋白3+、潛血4+，尿糖(-)、尿比重1.015、尿pH 6.5，鏡檢：RBC 33.9個/HPF。血常規：HGB 97 g/L，RBC 3.35×1012/L，WBC 6.5×109/L，N 0.625，PLT 282×109/L。 肝功能：TP 45.3 g/L，ALB 28.4 g/L，BUN 4.0 mmol/L，CRE 38 mmol/L，Glu 4.59 mmol/L，UA 363 μmol/L。TCH 7.33 mmol/L，TG 3.95 mmol/L，HDL 1.54 mmol/L，LDL 4.22 mmol/L，ApoA 1.7 g/L，ApoB 1.03 g/L，脂蛋白（a）67 mg/L。 轉氨酶、乙肝表面抗原、ESR、CRP、ASO以及風濕病多肽抗體等指標檢測均無異常。入院診斷“腎病綜合征”。病理：腎穿刺組織可見47個腎小球，體積均有所增大，呈分葉狀改變，腎小球系膜細胞及基質輕至中度彌漫增生，腎小球毛細血管管腔彌漫性高度擴張，管腔內均充以大量淺淡嗜伊紅的泡沫樣蛋白物質形成的栓子，腎小管上皮細胞空泡及顆粒樣變性，約有10%腎小管萎縮（圖1～3）； 免疫熒光檢查見IgA，IgG，IgM，c3，C1q，FRA均陰性；油紅染色腎小球毛細血管腔內大量油紅染色陽性物質沉積。電鏡報告：腎小球毛細血管擴張，襻腔內含脂質成分的、呈層狀改變的巨大蛋白栓子，腎間質無特殊病變。診斷脂蛋白腎病。臨床處理將激素逐漸減量并停藥，給口服辛伐他汀10 mg、洛汀新5 mg等藥物治療。囑定期復查，禁用腎毒性藥物，控制高脂飲食等，出院后患者繼續服用藥物約6個月，復查病情無明顯好轉，自行停藥，后患者時有頭暈、腹痛、水腫等不適。于2011-04患者在外院復查尿液常規：蛋白3+、紅細胞3+，尿糖（-）、尿比重1.025、尿pH 5.0。 血常規：Hb 102 g/L，RBC 3.75×1012/L，WBC 5.4×109/L，血小板255×109/L；肝功能：AST、ALT、GGT、ALP 5.2 mmol/L，UA 412 μmol/L；TCH 10.87 mmol/L，TG 6.71 mmol/L，HDL 0.94 mmol/L，LDL 2.22 mmol/L，ApoA 1.18 g/L，總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素均正常；TP 49 g/L，ALB 28.4 g/L，BUN 6.6 mmol/L，CRE 51 mmol/L，Glu 2.51 g/L，ApoE 22.62 mg/dl（參考值3～5 mg/dl），脂蛋白（a）17 mg/L；CRP、抗“O”、類風濕因子均正常，血沉75 mm/h。建議患者行免疫吸附治療，患者及家屬因經濟原因拒絕后出院，目前患者病情穩定。

圖1 毛細血管腔高度擴張，內充以血栓樣脂蛋白（PAS×400）

圖2 毛細血管腔高度擴張，內充以血栓樣脂蛋白（Masson×400）

2 討 論

LPG臨床表現無顯著特點，多為中至重度蛋白尿，有時表現為腎病綜合征，部分病例同時伴有鏡下血尿、高血壓，血脂的主要改變是血漿ApoE水平的升高，但系統受累的臨床表現罕見，動脈粥樣硬化、肝功能異常等病變也不常見。因此很多患者血脂改變不突出，若不行腎穿刺活檢術，易于漏診。診斷必須依靠腎組織病理，存在特征性的形態學改變，加之免疫組化染色陽性，即可診斷脂蛋白腎病。LPG的主要病理特點是[2]：彌漫性腎小球病變，毛細血管呈血管瘤樣擴張，管腔內充滿淡染的顆粒狀和空泡狀血栓樣物質，應用蘇丹三或油紅O等脂肪染色，血栓樣物質強陽性，尤以油紅O最敏感。內皮細胞和足細胞腫脹伴有空泡變性，也可見少量脂肪滴，后期系膜細胞和系膜基質增生，并可有輕重不等的插入現象，導致基底膜增厚和雙軌征形成，最終出現腎小球硬化，早期腎小管僅見上皮細胞空泡和顆粒樣變性，后期伴隨腎小球的嚴重損傷，出現腎小管萎縮，腎間質單個核細胞浸潤和纖維化，小動脈管壁增厚。免疫病理檢查免疫球蛋白和補體陰性，β脂蛋白和ApoE陽性，主要沉積于腎小球毛細血管腔。電鏡下：腎小球毛細血管擴張，充以遍布類脂空泡的蛋白質，內皮細胞和足細胞溶酶體增生，胞漿內也可見類脂空泡。該例腎組織光鏡與電鏡的改變符合LPG的特征性病理改變，結合其臨床表現，診斷明確。

圖3 毛細血管內充以脂類物質（油紅染色×400）

LPG的發病機制目前尚不完全清楚，根據其特殊的臨床病理表現提示其發病可能與脂蛋白特別是ApoE的代謝有關，目前認為ApoE通過與低密度脂蛋白（LDL）受體或低密度脂蛋白相關蛋白結合，介導細胞攝取富含甘油三酯的脂蛋白，對血脂的代謝起重要作用。部分LPG患者有明確家族史，并且移植后可再發，Ishigaki等[3]將ApoE Sendai基因轉染到ApoE基因敲除的小鼠，小鼠腎臟可出現類似人類的脂蛋白腎病的表現，因此部分學者認為ApoE蛋白的異常及ApoE基因變異在該病的發生中起了重要作用。目前報道ApoE的基因突變已經有幾十種，只有部分ApoE的突變和脂蛋白腎病有關，如ApoE Sendai（Arg145Pro），ApoE Kyoto（Arg25Cys），ApoE Tsukuba（Arg 114 Cys）、ApoE2 Kurashiki（R158P）等[4]。 國內也報道了ApoE Guangzhou（Arg 150Pro）[5]。ApoE的突變對于LPG發病的作用還有很多爭議，首先，并非所有ApoE基因突變的攜帶者均有LPG表現，而相當一部分LPG患者并未發現ApoE基因的突變。其次，Wen等[6]研究發現在ApoE基因敲除小鼠仍可發生與LPG類似的病理改變，表明血漿apoE水平升高可能并非導致脂蛋白腎病的唯一因素。因此，LPG的發病是一個多因素的過程，除了基因表達還可能與轉錄及蛋白表達水平的多個階段有關，而腎臟的局部因素也可能起到一定的作用，對LPG發病機制的探討有賴于進一步的研究。

在治療方面，激素、免疫抑制劑、抗凝療法已證實對減輕蛋白尿無效，腎移植后的復發率幾乎為100%，因此目前對LPG治療的重點仍然是對癥治療。降脂治療是目前普遍接受的治療方法。但目前對于降脂治療的有效病例僅有個別報道。藥物降脂雖可以改善高脂血癥,但對減少蛋白尿改善腎功能并無肯定療效。當前治療經驗及療效比較確切的方法是葡萄球菌A蛋白免疫吸附療法與全血灌流脂蛋白吸附法（DALI），但也不能從根本上抑制脂蛋白栓子的重新形成。國內南京軍區總醫院報道用葡萄球菌A蛋白免疫吸附療法治療13例LPG患者，短期療效非常顯著，但免疫吸附后，蛋白尿仍然傾向于在12個月內返回到基線水平，其中4例患者經重復治療后仍有顯著效果，但重復免疫吸附的治療效果仍有待于進一步研究[7]。Saito等[2]于1999年總結的全世界32例患者的資料，其中14例患者在起病1至27年后發生腎功能衰竭，可見是呈不斷進展的過程，由于缺乏有效的治療方法，總體上 LPG的預后不良，但是隨著新的降脂措施，免疫吸附和DALI治療的應用，有望逆轉或延緩腎功能不全的進展，改善LPG患者的預后。

[1]saito T，0ikawa s，sato H，et al.Liporotein glomerulopathy：renal lipidosis induced by novel apolipoprotein E variants[J].Nephron，1999，83（3）：193-201.

[2]鄒萬忠.腎活檢病理學[M].脂蛋白腎小球疾病.北京：北京大學醫學出版社，2006.1.

[3]Ishigaki Y，Oikawa S，Suzuki T，et al.Virus-mediated transduction of apolipoprotein E(ApoE)-sendai develops lipoprotein glomerulopathy in ApoE-deficient mice[J].J Biol Chem,2000,275(40):31269-73.

[4]Tokura T,Itano S,Kobayashi S，et al.A novel mutation Apo EKurashiki(R158P)in a patient with lipoprotein glomerulopathy[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(6):536-41.

[5]Luo B,Huang F,Liu Q,et al.Identification of apolipoprotein E Guangzhou(arginine 150 proline),a new variant associated with lipoprotein glomerulopathy[J].Am J Nephrol,2008,28:347-53.

[6]Wen M,Segerer S,Dantas M，et al.Renal injury in apolipoprotein E-deficient mice[J].Lab Invest,2002,82(8):999-1006.

[7]Zhang Xin,Liu Zhihong,Li Shijun,et al.Successful treatment of patients with lipoprotein glomerulopathy by protein A immunoadsorption:a pilot study[J].Nephrology Dialysis Transplantation,2009,24(3):864-869.