中國居民顱內動脈粥樣硬化性狹窄危險因素的meta分析☆

黎炳護張莉莉皮燕楊清武方傳勤高長越王景周向靜李敬誠

·論 著·

中國居民顱內動脈粥樣硬化性狹窄危險因素的meta分析☆

黎炳護*張莉莉*皮燕*楊清武*方傳勤*高長越*王景周*向靜*李敬誠*

目的 探討中國大陸地區(qū)居民性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、血脂代謝異常等危險因素與顱內動脈粥樣硬化性狹窄 （intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）的關系。方法 系統(tǒng)檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫。綜合效應分析采用RevMan 5.0.23版本軟件進行meta分析。經異質性檢驗后對性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病進行OR值的合并；血脂代謝異常（TG、TC、HDL-C、LDL-C）進行MD值的合并；繪制漏斗圖和計算失安全系數(shù)判斷發(fā)表偏倚；敏感性分析檢驗meta分析結果穩(wěn)定性。結果 最后9篇文獻納入meta分析，均為病例－對照研究，研究論證強度中等。性別（男性）、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病對ICAS影響的合并 OR（95%CI）值分別為 1.00（0.82～1.23，P＝0.99）、1.04（0.82～1.33，P＝0.74）、0.91（0.69～1.20，P＝0.51）、1.35（0.73～2.50，P＝0.33）和 1.71（1.04～2.81，P＝0.03）；TG、TC、HDL-C、LDL-C對 ICAS影響的合并MD（95%CI）值分別為0.12（0.00～0.25，P＝0.05）、0.06（－0.09～0.20，P＝0.43）、－0.12（－0.23～－0.01，P＝0.03）和0.24（0.14～0.33，P＜0.001）。結論 基于目前的研究，中國大陸地區(qū)居民糖尿病、LDL-C是ICAS的危險因素；HDL-C是ICAS的保護因素；尚無證據(jù)顯示男性、吸煙、飲酒、高血壓、TG、TC是ICAS的危險因素。

顱內狹窄 動脈粥樣硬化危險因素 Meta分析

腦血管病已成為三大威脅人類疾病之一，而顱內動脈粥樣硬化性狹窄 （intracranial atheroscle rotic stenosis，ICAS）是腦血管病的重要原因［1－2］。鑒于中國人種更容易發(fā)生ICAS［3］，近年來針對國人ICAS危險因素的相關研究很多，但由于樣本量的限制以及研究人群、時間、地點的不一致性導致結論不一。本次研究主要針對國人ICAS危險因素的研究，利用meta分析方法對不一致的研究結果進行綜合定量評價，試圖確定上述危險因素與ICAS的關系。

1 資料與方法

1.1 資料來源 中文檢索策略：以顱內動脈粥樣硬化（顱內動脈狹窄、顱內血管狹窄），危險因素（性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病及血脂代謝異常）為關鍵詞，檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）；英文檢索策略：以 intracranial atherosclerosis， intracranial atherosclerotic stenosis， intracranial stenosis， risk factor為關鍵詞，檢索MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫；輔以文獻追溯、手工檢索等方法，收集2010年12月以前（最后一次檢索為2011年2月26日）公開發(fā)表的有關ICAS危險因素的文獻。

1.2文獻篩選及質量評價 文獻納入標準為：①公開發(fā)表的文獻；②ICAS危險因素的病例－對照研究，病例組為ICAS組，對照組為非ICAS組；兩組病例來自同一總體且具可比性；須經相同且有效影像學檢查和診斷標準；③研究人群為中國大陸地區(qū)居民 （病例組和對照組均為中國大陸地區(qū)居民）；④研究對象為顱內動脈粥樣性狹窄，顱內動脈包括大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈、椎動脈、基底動脈、頸動脈顱內段；⑤提供原始數(shù)據(jù)，計數(shù)資料須有危險因素暴露例數(shù)，計量資料須有平均數(shù)、標準差及總例數(shù)。

文獻排除標準為：①臨床治療或干預研究；②文獻類型為綜述；③非顱內動脈狹窄；④沒有提供危險因素的暴露信息；⑤研究人群為明確危險因素患者，如高血壓患者、糖尿病患者。

兩名評價者參考Lichtenstein等［4］的標準對納入的文獻進行質量評價，對重復報告、質量較差等無法利用的文獻給予剔除，意見不同者通過討論解決或由第三位研究者協(xié)助解決。

1.3 綜合定量評價方法 采用國際Cochrane協(xié)作網制作的RevMan 5.0.23版本軟件進行meta分析。首先進行異質性檢驗，用檢驗統(tǒng)計量Q表示；再根據(jù)檢驗結果確定采用固定效應模型 （fixed effects model，F(xiàn)EM）或隨機效應模型（random effects model，REM），若檢驗結果P＞0.05，則認為各研究結果同質性較好，可用FEM；反之則用REM。然后進行效應量加權合并，計算效應尺度及95%置信區(qū)間（confidence interval，95%CI），對于計數(shù)資料的病例對照研究，效應尺度是優(yōu)勢比 （odds ratio，OR）；對于計量資料的病例－對照研究，效應尺度是均數(shù)之差值（mean difference，MD）。當meta分析的結果有統(tǒng)計學意義時通過漏斗圖和計算失安全系數(shù)（fail-safe number，Nfs）了解潛在的發(fā)表偏倚，當沒有統(tǒng)計學意義時則只通過漏斗圖了解發(fā)表偏倚。漏斗圖在沒有發(fā)表偏倚的情況下，圖形呈現(xiàn)對稱的漏斗狀；Nfs是計算最少需要多少未發(fā)表的研究才能使研究結論發(fā)生逆轉，其值越大，研究結果越穩(wěn)定。P為 0.05 Nfs計算公式是：Nfs0.05＝（∑Z／1.64）2-k，k為研究個數(shù)，Z為各獨立研究的Z值。最后進行敏感性分析，即排除某個文獻后重新進行meta分析，估計綜合效應大小。

2 結果

2.1 文獻篩查 2010年12月以前公開發(fā)表的有關性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、血脂代謝異常與ICAS關系研究的文獻共有935篇，其中中文文獻631篇，英文文獻304篇。對每篇文獻進行復習、篩查和質量評價，最后納入分析的文獻均為病例-對照研究，篩選過程見圖1。每篇文獻質量的詳細介紹見表1，包括每項研究的作者、病例組及對照組的總人數(shù)、病例來源、暴露的因素及其測量方式。

2.2 男性、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病與ICAS關系的meta分析 本次研究結果顯示男性、吸煙、飲酒、高血壓與ICAS的聯(lián)系沒有顯著統(tǒng)計學意義（見圖2AB）。

糖尿病與ICAS關系的meta分析中共納入8項研究，共有891例ICAS患者，發(fā)現(xiàn)糖尿病者292例；對照組共有1330例，糖尿病患者208例。經異質性檢驗，它們不同質（χ2＝26.68，P＜0.05），采用REM進行OR值的合并，合并OR值為1.71（95% CI：1.04～2.81）；并經綜合檢驗，Z＝2.12，P＜0.05。

2.3 血脂代謝異常與ICAS關系的meta分析 本次研究分析了總甘油三酯 （TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。Meta分析結果顯示TC、TG與ICAS的聯(lián)系沒有統(tǒng)計學意義；HDL-C、LDL-C與ICAS的聯(lián)系有統(tǒng)計學意義（見表2、圖2C、D）。

2.4 敏感性分析 高血壓敏感性分析中，在單獨剔除其中 1篇文獻［10］時，合并 OR（95%CI）值變?yōu)椋?.83（95%CI：1.13～2.98，P＝0.01），結論與原來meta分析結論相差較大；糖尿病敏感性分析中，在單獨剔除其中 5篇文獻［5－6，9，12－13］時，合并 OR（95%CI）值分別變?yōu)椋?.56（95%CI：0.84～2.88，P＝0.16）、1.71（95%CI：0.90～3.23，P＝0.10）、1.54（95%CI：0.89～2.69，P＝0.12）、1.57（95%CI：0.94～2.62，P＝0.08）、1.52（95%CI：0.89～2.60，P＝0.12），均顯示糖尿病與ICAS的聯(lián)系沒有顯著統(tǒng)計學意義，結論與原來meta分析結論相差較大；HDL-C研究中在剔除其中 3篇文獻［6，8，12］時，合并效應分別為Z＝1.42、Z＝1.66、Z＝1.45且均P＞0.05；LDL-C敏感性分析依次剔除各個文獻再重新進行綜合效應估計時，發(fā)現(xiàn)每次估計的綜合效應均與未剔除文獻之前所估計的綜合效應非常接近。

2.5 發(fā)表偏倚分析 性別、吸煙、飲酒、高血壓的漏斗圖見圖3AB，吸煙、飲酒的漏斗圖不對稱，說明存在發(fā)表偏倚；糖尿病漏斗圖圖形基本呈現(xiàn)對稱的漏斗狀（圖3B），且Nfs0.05＝136，即至少需136個其他陰性研究結果才能逆轉此次meta分析結果，兩者均說明該類研究發(fā)表偏倚較小；TG、TC、HDL-C、LDL-C進行偏倚分析顯示漏斗圖圖形均基本呈現(xiàn)對稱的漏斗狀 （圖3CD），HDL-C、LDL-C的Nfs0.05分別為155、28，說明關于HDL-C、LDL-C與ICAS關系研究發(fā)表偏倚較小。

表1 納入meta分析文獻信息

表2 血脂代謝異常與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系meta分析結果

圖2 A 男性、吸煙、飲酒與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系的meta分析結果

圖2 B 高血壓、糖尿病與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系的meta分析

圖2 C TG、TC、LDL-C與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系的meta分析

圖2 D HDL-C與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系的meta分析

3 討論

與顱外動脈相比，顱內動脈走行迂曲，側枝循環(huán)豐富，深穿支動脈多，同時血管壁中層薄弱，彈性較差，這些血流動力學特點和結構特征都決定了ICAS的危險因素與顱外動脈會有所不同。研究顯示顱內動脈狹窄能增加腦梗死的機率［14］，而且顱內動脈由于位于頭顱內的解剖特點治療難度大，因此鑒別ICAS的危險因素對提供預防措施具有重要意義。我們這次研究首次利用meta分析的方法，對性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、TG、TC、HDL-C、LDL-C與ICAS的關系進行了定量分析。我們的研究結果顯示糖尿病、LDL-C是ICAS的危險因素；HDL-C是保護因素；基于目前研究尚無證據(jù)顯示性別、吸煙、飲酒、高血壓、TG、TC是ICAS的危險因素。

性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等視為心腦血管病危險因素已被人們接受［15］。國外一項前瞻性研究也認為高血壓是腦動脈狹窄的危險因素［16］，而且高血壓前期已經有明顯致動脈粥樣硬化的作用［17］。我們的meta分析顯示高血壓與ICAS的聯(lián)系沒有顯著統(tǒng)計學意義，但納入的各個研究存在異質性，敏感性分析中在剔除其中1篇文獻后，合并OR（95%CI）值則變?yōu)橛忻黠@統(tǒng)計學意義，說明高血壓很可能是ICAS的危險因素；對于糖尿病與ICAS的關系，我們的meta分析顯示糖尿病能增加ICAS的危險性，有糖尿病的患者發(fā)生ICAS的機率是沒有糖尿病的1.71倍。研究認為糖尿病對ICAS的影響可能與高血糖時產生大量糖基化終產物有關，糖基化終產物與血管內皮細胞表面的受體結合后，可促進血管內皮細胞產生炎癥細胞因子最終導致動脈粥樣硬化，而糖基化終產物抑制劑能明顯減緩動脈粥樣硬化的進展［18］。但關于糖尿病與ICAS關系的各個研究存在異質性，敏感性分析也顯示meta分析結果不可靠，因而糖尿病與ICAS關系的論證強度中等。

圖3 A 男性、吸煙、飲酒與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系研究的漏斗圖

圖3 B 高血壓、糖尿病與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系研究的漏斗圖

圖3 C TG、TC、LDL-C與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系研究的漏斗圖

圖3 D HDL-C與顱內動脈粥樣硬化性狹窄關系研究的漏斗圖

血脂代謝異常包括TG升高、TC升高、HDL-C降低和LDL-C升高也被視為心血管病的危險因素，但是否腦卒中的危險因素仍存在爭議［19］。對于TG、TC與ICAS的關系，國外一項前瞻性研究認為腦卒中伴有大動脈粥樣硬化者的患病風險與TG升高獨立相關［20］，但本次研究顯示尚不能認為二者是ICAS的危險因素。這次研究顯示HDL-C是ICAS的保護因素，HDL-C升高能使ICAS發(fā)生降低0.12個得分，即HDL-C升高能使ICAS發(fā)生的機率降低12%，與另外一項系統(tǒng)分析研究結果相符［21］。但其各個研究存在異質性，敏感性分析也顯示meta分析結果不可靠，因而HDL-C與ICAS關系的論證強度中等。LDL-C升高能使ICAS發(fā)生增加0.24個得分，即LDL-C升高能使ICAS發(fā)生的機率增加24%。而且各研究同質，論證強度強。研究認為LDL-C能從血漿進入動脈壁并在動脈壁內積聚，積聚的LDL-C隨即被氧化或被化學修飾，其中的脂質氧化產物特別是氧化的磷脂能啟動炎癥反應，最終導致動脈粥樣硬化［22］。一項meta分析顯示LDL-C降得越低，腦卒中的風險越低，雖然這項研究不是針對顱內動脈粥樣硬化性狹窄，但它能說明心腦血管疾病能得益于LDL-C的降低［23］。作為能抑制LDL-C合成的他汀類藥被證明可以預防全身動脈粥樣硬化的進展從而降低腦卒中的風險［24－25］，因此對于顱內動脈粥樣硬化患者要積極降低其LDL-C水平，要使LDL-C達到2.6 mmol／L以下［26］。

本次研究的結論與傳統(tǒng)觀點有所差別，但不能排除潛在的偏倚單個研究質量不高對本研究結果的影響。同時，這些潛在的偏倚也可能是各研究異質性的原因所在。首先是納入的文獻各自病例代表性不好，存在選擇性偏倚。納入分析的9篇文獻，有7篇其研究的人群是醫(yī)院神經科缺血性腦血管病患者，1篇是老年科住院患者，只有1篇是社區(qū)人群，病例代表性不好；其次是對危險因素定義標準不一，存在錯誤分類偏倚。納入分析的9篇文獻，只有 3篇交待吸煙的標準［7，9－10］；2篇交待了飲酒的定義，但標準也不一樣［7，9］。對于高血壓和糖尿病大多是通過詢問病史確定，只有2篇明確高血壓診斷標準并最后測量確定［10，13］；只有1篇明確糖尿病診斷標準并在患者入院后測量確定［10］。

本次meta分析也存在一定局限性：第一，本次meta分析只檢索了國內、外幾個數(shù)據(jù)庫，檢索語種僅為漢語和英語，且只限于公開發(fā)表的文獻，影響了資料的全面性；第二，此次分析的納入標準相對較寬，在納入的9篇文獻里，對于ICAS的診斷標準不一，影響了分析的質量和研究的結果；第三，本次研究納入的文獻均為病例－對照研究，單個研究本身的論證強度中度，而單篇文章的質量也會對研究的結果造成影響。

盡管存在上述局限性，但本次meta分析能克服單個研究樣本量小、地區(qū)局限的不足，能更客觀地反映上述危險因素與ICAS的真實聯(lián)系。因此，基于目前研究結果，中國大陸地區(qū)居民糖尿病、LDL-C升高是ICAS的危險因素；HDL-C是ICAS的保護因素；男性、吸煙、飲酒、高血壓、TG升高、TC升高尚無證據(jù)顯示為ICAS的危險因素。但meta分析畢竟是觀察性研究，而且本次研究納入的文獻都是病例-對照研究，以上危險因素與ICAS的確切關系有待于更多的前瞻性和實驗性、質量更高的研究來闡明。

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A meta-analysis of risk factors of intracranial atherosclerotic stenosis in Chinese residents.

LI Binghu，ZHANG Lili，PI Yan，YANG Qingwu，F(xiàn)ANG Chuanqin，GAO Changyue，WANG Jingzhou，XIANG Jing，LI Jingcheng.Department of Neurology，Institute of Field Surgery，Daping Hospital，The Third Military Medical University，Chongqing 400042，China.Tel：023－68757841.

Objective To explore the relationship between sex，cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，diabetes，dyslipidemia and intracranial atherosclerotic stenosis（ICAS）in China mainland residents.Methods Systematic searches of studies on association between sex，cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，diabetes，dyslipidemia（total triglycerides，TG；total cholesterol，TC；high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C；lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）and ICAS in China mainland residents published before December 2010 in electronic databases CBM，CNKI，MEDLINE and EMBASE were performed.Meta-analysis was carried out by software Review Manager（Version 5.0.23）.The odds ratios（ORs）of sex，cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，diabetes and the mean differences（MDs）of lipids level（TG，TC，HDL-C，LDL-C）were combined after heterogeneity test.Publication bias was tested by funnel plot and fail-safe number（Nfs）.Sensitivity analysis was made to assess the stability.Results A total of 9 case-control studies were identified.The combined ORs（95%CIs）of sex（male），cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，diabetes were 1.00（0.82～1.23，P＝0.99），1.04（0.82～1.33，P＝0.74），0.91（0.69～1.20，P＝0.51），1.35（0.73～2.50，P＝0.33）and 1.71（1.04～2.81，P＝0.03）.The combined MDs（95%CIs）of TG，TC，HDL-C，LDL-C were 0.12（0.00～0.25，P＝0.05），0.06（－0.09～0.20，P＝0.43），－0.12（－0.23～－0.01，P＝0.03）and 0.24（0.14～0.33，P＜0.001）.Conclusions As to China mainland residents，diabetes and LDL-C are the risk factors for ICAS；HDL-C is the protective factor for ICAS；There is lack evidence that male，cigarette smoking，alcohol consumption，hypertension，TG，TC are the risk factors for ICAS.

Intracranial stenosis Atherosclerosis risk factor Meta-analysis

R743.3

A

2011－04－20）

（責任編輯：李立）

☆ 國家自然基金（編號：30970998）；重慶市科技攻關計劃項目（編號：CSTC2010GGC502）

* 第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所神經內科（重慶 400042）

（E-mail：lijingcheng11＠yahoo.com.cn）