降鈣素原在呼吸系統感染性疾病診斷及治療中的應用

張立，林勇

(東南大學附屬中大醫院呼吸科，江蘇南京 210009)

降鈣素原(procalcitonin，PCT)是20世紀90年代由Assicot等［1］發現的一種新型炎性標志物。最初PCT應用于輔助診斷膿毒癥引起的全身系統性感染以及病情嚴重程度的判斷，但隨著研究的不斷深入，目前PCT已經在臨床的許多領域得到應用。現就PCT的結構、來源以及在呼吸系統感染性疾病診斷、治療中的應用綜述如下。

1 PCT的生物特性

PCT是由PCT前體轉變而來的。它由116個氨基酸組成，分子質量約13 kD。它在蛋白酶的作用下除了生成成熟的降鈣素(calcitonin，CT)以外，仍可裂解成為氨基PCT(NProCT)、未成熟降鈣素(immature CT)和降鈣蛋白(CCP-Ⅰ)［2］。正常人的血清中含有完整的PCT、游離的 NProCT、游離的CCP-Ⅰ以及游離的CT-CCP-Ⅰ復合體。

PCT本身是一種沒有激素活性的糖蛋白。PCT的生理作用是作為CT的前體生成CT。在正常情況下，它主要存在于一些神經內分泌細胞中，如甲狀腺C細胞以及肺的神經內分泌細胞。但研究發現，在全身的許多其他組織中仍能發現PCT，如肝臟和其他一些臟器中亦有PCT基因mRNA的表達。幾乎所有甲狀腺C細胞以及肺的神經內分泌細胞所分泌的PCT都能轉變為CT，因此生理情況下，PCT在循環血中幾乎不能被檢測到(＜0.1 μg·L－1)，但一旦 PCT 持續升高，超過了細胞內蛋白水解作用所能降解的正常量，釋放入血，就可以在血循環中持續升高，因為其半衰期為25～30 h，而 CT僅為4～5 min。

正常人群中，非神經內分泌細胞的降鈣素-Ⅰ(CALC-Ⅰ)基因被選擇性抑制。膿毒癥患者中，CALC-Ⅰ基因選擇性抑制的狀態發生了改變，從而使其規律表達。而能夠改變其基因表達狀態的因素就是感染和(或)細胞因子的刺激。PCT的產生有賴于細菌的內毒素以及各種細胞因子，誘導全身各種組織多種類型細胞 CALC-Ⅰ的表達和 PCT 的連續性釋放［3］，PCT 可以升高至100 μg·L－1，這時大部分 PCT 由甲狀腺以外的組織產生。研究發現，甲狀腺全部切除的病人，當有嚴重的細菌感染時，血中PCT水平仍然很高。

PCT的半衰期為25～30 h。它經腎臟排出的很少，臨床上有數據表明，在嚴重腎功能衰竭的病例中，PCT并不大量升高，PCT濃度的降低并無明顯減慢，PCT的半衰期并無顯著延長。因此對有腎衰竭或接受人工腎替代治療的患者來說，仍可使用PCT作為評價指標。

2 PCT在呼吸系統感染性疾病中的應用

目前研究證實，在由細菌引起的嚴重系統性炎癥反應時，血清PCT濃度會出現明顯增高，但在其他類型的炎癥反應如病毒感染、自身免疫性疾病、器官移植排斥反應等，其血清PCT濃度僅維持低水平，所以通過監測血清PCT濃度可以鑒別診斷細菌性或非細菌性炎癥。為了進一步研究PCT在呼吸系統感染性疾病診斷中的重要意義，Polzin等［4］作出了一項關于PCT與下呼吸道感染的前瞻性研究，入選的病人主要包括慢性支氣管炎急性加重組、社區獲得性肺炎組、院內獲得性肺炎組以及肺結核組，把他們所測得的血清PCT值與非感染性肺部疾病組(對照組)所測得的PCT值進行比較。研究中發現，盡管慢性支氣管炎急性加重組、社區獲得性肺炎組、院內獲得性肺炎組以及肺結核組PCT濃度的中位數均未達0．5 ng·ml－1，但除了肺結核組，其余各組的PCT濃度均顯著高于對照組。他們同時通過ROC曲線發現診斷下呼吸道感染的最佳敏感閾值為0．245 ng·ml－1。Ip 等［5］進行了一項關于血清PCT、中性粒細胞以及C反應蛋白(CRP)在鑒別下呼吸道細菌感染以及病毒感染中應用價值的研究。他們分別研究了單獨使用以及聯合應用以上各項指標，在鑒別下呼吸道細菌感染以及病毒感染中的價值。研究表明，CRP的ROC曲線下面積為0．838，PCT為0．770，中性粒細胞為 0．832，聯合使用三者的ROC曲線下面積為0．857，故聯合使用以上3項生物學指標可以提高對下呼吸道感染中細菌感染以及病毒感染的鑒別能力。

2．1 PCT在社區獲得性肺炎中的應用

社區獲得性肺炎是指在院外罹患的感染性肺實質炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發病的肺炎，并需要與肺結核、肺部腫瘤、非感染性肺間質疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥、肺血管炎等疾病進行鑒別診斷。社區獲得性肺炎的病原體可為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等細菌，支原體、衣原體以及軍團菌等非典型病原體，甚至包括病毒等多種病原體。為了及早明確診斷，合理使用抗生素，提高治療效果，快速和正確地鑒別細菌性肺炎和其他病原體引起的肺炎就顯得尤為重要。人們利用血清PCT在一些細菌感染性疾病中明顯升高，但在其他病原體感染中保持低水平的特性，來進一步明確社區獲得性肺炎的病因學診斷。Jereb等［6］對PCT在區別細菌性肺炎以及其他病原體引起的肺炎中所起的作用作出了一項研究。結果表明，剛入院時典型細菌性肺炎組中位血清 PCT濃度為7．64 ng·ml－1，而其他病原體引起的肺炎組中位血清PCT濃度為0．80 ng·ml－1，細菌性肺炎組的中位 PCT 濃度明顯升高。因此在肺炎病因學診斷的過程中，血清PCT濃度的測定將為我們提供又一個診斷的依據。

2．2 PCT在慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期中的應用

COPD急性加重期可由下呼吸道感染引起，也可由病毒等非典型病原體感染和非感染因素引起，在診斷和治療過程中有時難以區分以上各項病因，造成了抗生素的過度使用。常春等［7］監測了45例COPD患者急性加重期和穩定期的血清PCT水平，探討COPD患者急性加重期血清PCT水平的變化及其臨床意義。研究結果顯示，盡管監測出的血清 PCT濃度低于0．5 μg·L－1，但其值與穩定期相比，有細菌感染的急性加重期患者血清PCT水平明顯升高，而無細菌感染的急性加重期患者血清PCT水平無顯著變化，故提示COPD急性加重期患者血清PCT水平升高與細菌感染有關。同時根據ROC曲線，選取0．155為最佳截斷點，診斷COPD急性加重期患者細菌感染的靈敏度為93．3%，特異度可達 60%，在血清 PCT濃度小于0．155 μg·L－1時，有 94．7% 的把握排除 COPD 急性加重期患者存在細菌感染。

2．3 PCT在院內獲得性肺炎中的應用

對PCT在院內獲得性肺炎，特別是呼吸機相關性肺炎中應用的研究，近年來不僅僅只局限于病因的診斷，而更多的是利用PCT的測定來進行疾病嚴重度以及預后的評估。Charles等［8］對呼吸機相關性肺炎患者進行了PCT在血流動力學中變化的研究，以此來判斷疾病的預后。區別呼吸機相關性肺炎患者預后的好壞，主要取決于此類患者患病第1、3、7天的PCT濃度，使用ROC曲線進行分析，最后得出結論:判斷預后不良的患者中，第1天血清 PCT的截斷值為1．0 ng·ml－1，其敏感率為 83%，特異性為 64%;第2 天血清 PCT 濃度的截斷值為1．5 ng·ml－1，其敏感率為74%，特異性為84%;第7天血清PCT濃度的截斷值為 0．5 ng·ml－1，其敏感率為 90%，特異性為 88%。如果發病第1天，患者血清PCT濃度大于1 ng·ml－1，則是預后不良的一個強有力的指征;發病第3天，患者PaO2/FiO2小于 210 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)，并且血清 PCT濃度大于 1．5 ng·ml－1，則更強烈地提示預后不佳;發病第7天，如果血清 PCT濃度大于0．5 ng·ml－1，則是預后不良的獨立的、最強烈的因素。

2．4 PCT在肺結核以及結核性胸腔積液中的應用

肺結核患者可以產生各種各樣的細胞因子，如TNF-α、TGF-β、IL-1β、IL-2、IL-10，而眾多炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6 以及細菌所產生的脂多糖(LPS)均可以促使循環中PCT的產生，正因為這些促使PCT產生的因素都同時存在于肺結核患者中，Baylan等［9］進行了一項關于血清PCT水平在活動性肺結核中診斷價值的研究。結果表明，未治療的活動性肺結核患者的血清PCT水平明顯高于抗結核治療組以及正常對照組。但大多數肺結核患者的血清PCT水平均低于一般的截斷值(0．5 ng·ml－1)，而抗結核治療組與正常對照組相比血清PCT上升的水平則沒有統計學意義。分別取 0．5、0．2、0．1 ng·ml－1為截斷值，活動性肺結核患者血清PCT水平的敏感性分別為41．3%、80%、89．3%，特異性分別為 100%、69．3%、46．7%。因此得出結論，對于活動性肺結核的診斷，由于血清PCT水平的低敏感性，故其不作為一個診斷的有益指標，并且不能取代微生物學、流行病學、臨床以及影像學對結核診斷的地位。

近幾年Ugajin等［10］新的研究發現:對肺結核的患者來說，并非其所有的血清PCT濃度均明顯上升，與社區獲得性肺炎組患者血清PCT濃度相比，肺結核患者的血清PCT明顯降低(P＜0．000 1)，因此對肺結核與社區獲得性肺炎患者的鑒別診斷，血清PCT濃度是一個較有用的生物學標記。

同樣對結核性胸膜炎，由于其非特異性的實驗室檢查及臨床表現，診斷亦存在困難。Cakir等［11］對血清PCT水平在結核性胸膜炎診斷中的作用進行了研究，結果表明，結核性胸腔積液組和非結核性胸腔積液組患者血清以及胸腔積液中PCT濃度具有統計學的差異，盡管如此，但都未能達到 0．5 ng·ml－1截斷值的水平。對區別結核性及非結核性胸腔積液，血清及胸水 PCT 水平分別取0．081、0．113 ng·ml－1為截斷值，其診斷的敏感性及特異性分別為80%和72．2%、90%和66．7%。因此得出結論:由于目前取 0．5 ng·ml－1為PCT濃度的截斷值，則PCT濃度不能作為診斷結核性胸膜炎的有益參數。

2．5 PCT在肺部真菌感染中的應用

肺部真菌感染是最常見的深部真菌病，近年來由于廣譜抗生素、糖皮質激素、細胞毒藥物預計免疫抑制劑的廣泛使用，HIV感染及艾滋病的增多，肺部真菌感染有增多趨勢。PCT作為細菌感染的標志物已被廣泛證實，但其對深部真菌感染的診斷價值卻知之甚少。Dornbusch等［12］對PCT是否作為侵襲性真菌感染的標志物進行了相應的研究。研究發現，在侵襲性真菌感染的早期，血清PCT濃度僅在不到一半的深部念珠菌感染患者中升高，并且只在1位侵襲性曲霉菌患者中升高。由于其較低的敏感性及特異性，故血清PCT水平對侵襲性真菌感染的診斷作用不大。另有Beaune等［13］報道了兩例骨髓移植后播散性曲霉菌病患者，其血清PCT濃度僅輕度增高，而同時監測的CRP則明顯升高，這就進一步說明了血清PCT以及CRP的產生基于不同的控制機理。而Jemil等［14］對侵襲性念珠菌病患者血清PCT水平亦進行了檢測，他們對52名入住ICU的患者在第1、3、5天進行血清PCT水平檢測，而這52名患者已經被證實或很有可能患有侵襲性念珠菌病。研究結果表明:血清PCT水平，不僅僅在細菌感染的患者中升高，還可以在侵襲性念珠菌病患者中升高，特別是入住ICU的患者。

3 PCT檢測的假陽性及假陰性

PCT檢測的過程亦存在一定的局限性，即檢測的假陽性及假陰性。非細菌感染導致PCT明顯升高的情況包括:(1)強烈的應激(如嚴重的創傷及外科手術)狀態下，PCT常出現中等程度的升高［15-16］;在動態復查的過程中，隨應激的去除，PCT水平可快速下降。(2)軍團菌感染肺炎患者，血清PCT濃度會明顯升高，甚至高于一般細菌感染患者［17］。(3)心臟驟停后低體溫患者，其PCT濃度的升高不依賴于潛在的感染［18］。以上PCT濃度的升高是非特異性的，不是細菌感染所引起，而是機體炎癥反應所致。

假陰性的情況包括:(1)亞急性細菌性心內膜炎患者PCT檢測的靈敏度不高，使其PCT濃度維持在較低水平［19］。同樣的情況也存在于支原體肺炎患者中［20］。(2)細菌感染的早期患者，血清PCT濃度有可能出現假陰性，但在之后的復查中可見PCT濃度的升高。由此可見，高敏感性的PCT檢測方法至關重要，患者細微水平PCT濃度變化的監測，將大大提高治療的安全性。

4 PCT在肺部感染疾病嚴重度及預后判斷中的應用

目前PCT與全身系統性感染之間的關系已經比較明了，并且PCT在判斷下呼吸道感染病因中的應用亦得到證實，但PCT在肺部感染性疾病嚴重度及預后判斷中的應用仍有爭議。Mar等［21］作出了一項參照肺炎嚴重性指數(PSI)分級，來判定血清PCT在社區獲得性肺炎病因及預后中作用的研究。結果顯示:PSIⅢ～Ⅴ級患者的血清 PCT濃度均值為0．67 ng·ml－1，PSIⅠ ～ Ⅱ級患者的血清 PCT 濃度均值為 0．31 ng·ml－1，產生并發癥(包括膿胸、需要機械通氣、感染性休克)甚至死亡的社區獲得性肺炎患者與沒有并發癥者相比，血清PCT濃度遠遠升高。在PSIⅠ～Ⅱ級患者中，典型的細菌感染引起的社區獲得性肺炎，其PCT濃度高于其他病因引起的社區獲得性肺炎，而其最終死亡或產生并發癥的患者，其PCT濃度則無明顯差別。在PSIⅢ～Ⅴ級患者中不同病因所引起的社區獲得性肺炎，其PCT濃度無明顯差別，而死亡及并發癥的發生與高水平PCT濃度密切相關。因此得出結論，血清PCT在成人社區獲得性肺炎中的作用，依據PSI評分的不同而有差別。在PSI評分較低的患者中，血清PCT主要用來判定感染的病原學，但在PSI評分較高的患者中，PCT是一個預后判斷的指標，而不是一個預測病原學的指標。另外德國的一項研究［22］指出，對社區獲得性肺炎患者來說，PCT評價嚴重程度以及判斷預后的準確程度與CURB-65相似。美國的一項大樣本的調查［23］發現，PSI評分Ⅳ～Ⅴ級及CURB-65 3～5分的高危患者，若PCT水平小于0．1 μg·L－1，則死亡率明顯降低。其實僅僅一次的PCT檢測是完全不夠的，需要反復動態觀察PCT的變化，以提高其對預后判斷的準確性。如患者的PCT水平居高不下，則出現不良事件的可能性就提高［24］。

5 PCT在抗生素治療中的指導作用

在呼吸道感染性疾病中，抗生素的持久使用，會導致抗生素的濫用、細菌耐藥危險的增加、藥物毒副作用的產生，以及醫療資源的大量浪費等一系列不良后果，因此抗生素的合理使用至關重要。但臨床醫師如果單純從患者的病史、臨床表現、體格檢查、實驗室檢查以及影像學表現，難以比較正確地判斷出呼吸道感染的病原學類型以及抗生素治療的療程，所以目前迫切需要一種敏感而特異的生物學指標來更好地指導我們合理使用抗生素。目前國外許多學者就PCT作為一種新型的炎性標記物，其在血清中的濃度對抗生素使用的指導作用進行了一系列的研究，并形成了一整套PCT指導抗生素使用的治療策略(圖1)［25］。

圖1 PCT指導抗生素使用策略

2004年Christ等［26］首次將此治療策略應用于臨床，進行了一項關于PCT指導治療策略在減少下呼吸道感染抗生素應用中價值的隨機單盲試驗(PRORESP)。當 PCT 濃度 ＜0．1 μg·L－1時，被認為細菌感染非常不可能，避免使用抗生素;0．1 μg·L－1≤PCT 濃度 ＜0．25 μg·L－1時，被認為細菌感染不可能，不鼓勵應用抗生素;0．25 μg·L－1≤PCT 濃度 ＜ 0．5 μg·L－1時，被認為細菌感染可能，建議應用抗生素;PCT濃度≥0．5 μg·L－1時，被認為細菌感染存在，強烈建議應用抗生素。入選患者隨機分為常規抗生素治療組和PCT指導抗生素治療組。研究結果表明:與常規抗生素治療組相比，PCT指導抗生素治療組使用抗生素患者的比例減少了47%，平均每個患者的抗生素花費減少了52%;兩組臨床預后指標及長期預后指標相比無統計學差異。

2006年Christ等［27］采取上述PCT指導治療策略，并于第1、4、6、8天及6周后分別檢測 PCT水平，對302例住院社區獲得性肺炎患者進行隨機研究試驗(PROCAP)。結果表明，PCT指導治療組可以明顯縮短抗生素的平均使用時間(5 d vs 12 d)，降低住院期間抗生素使用比例(85%vs 99%)。

2007年Daiana等［28］對208名COPD急性加重期患者進行了隨機對照實驗，以評價PCT指導治療組與標準治療組之間抗生素治療的有效性和安全性(PROCOLD)，結果表明:PCT指導治療組抗生素使用比例降低(40%vs 72%)，抗生素暴露相對危險度為0．56(95%CI為0．44～0．55)，并且直到6個月后其抗生素暴露相對危險度(為 0．76，95%CI為 0．64 ～0．92)仍維持持久的減少。14 d內及6個月內FEV1的改善及臨床癥狀的緩解沒有明顯差別，6個月內急性加重率(0．62 vs 0．64)、再入院率(0．21 vs 0．24)、至下一次急性加重的中位時間［(70．0 ±46．1)d vs(70．4 ±51．9)d］均無明顯差別。因此得出結論，PCT指導的COPD急性加重期抗生素治療與一般標準治療相比，在減少及控制抗生素使用方面有明顯以及持久的優勢。

眾所周知，大部分下呼吸道感染的抗生素過度使用發生在基層醫療單位。據調查，盡管大部分下呼吸道感染是由病毒所引起，但75%的患者均接受了抗生素治療，出現這種現象的原因主要是因為下呼吸道細菌感染的癥狀和體征，包括發熱、呼吸困難、咳嗽以及白細胞計數都不具有特征性及可靠性，使下呼吸道病毒感染與細菌感染的鑒別仍較困難。因此PCT指導抗生素治療策略可以使基層醫療單位的醫生提高診斷的準確性并進一步指導治療。2008年Matthias等［29］對基層醫療單位中458名急性下呼吸道感染患者進行了一項多中心隨機對照試驗(PARTI)，進一步探討PCT指導抗感染治療策略的安全性以及可行性。研究結果表明，PCT指導治療組抗生素的使用率與常規治療組相比降低了72%，而并發癥的出現率以及28 d的復發率兩組之間無明顯差別。在此項研究中，PCT的測定均由一家中心實驗室完成，可見，一個快速、準確、適宜價位的PCT檢測方法，對PCT指導治療策略在基層醫療單位的廣泛應用起到了一個推進的作用。

之前關于PCT指導治療策略的研究，樣本量均較小。2009年Philipp等［30］再次進行了一項多中心隨機對照試驗(PROHOSP)，納入了瑞士6家醫院總共1 381名下呼吸道感染患者。結果顯示:PCT指導治療組與標準治療組相比，社區獲得性肺炎患者的抗生素使用率下降了32．4%，COPD急性加重期患者下降了50．4%，急性支氣管炎患者下降了65%。對COPD急性加重期患者主要通過減少起始抗感染治療藥量，而對社區獲得性肺炎患者主要通過減少抗生素使用時間來達到減少抗生素使用的目的。并且PCT指導治療組的抗生素相關附加損害亦減少了30%，但兩組之間疾病復發率、并發癥的出現率等均無明顯差別。

使用PCT指導抗生素應用的策略是目前一項新的具有說服力的抗生素管理方法，其有效性及安全性方面仍需進一步探討及優化。另外PCT指導抗生素應用策略的順利實施，離不開優良的PCT檢測方法，故我們仍需進一步尋找快速高效的PCT檢測方法，從而使PCT更廣泛地應用于臨床。盡管PCT的檢測不能夠替代臨床觀察對疾病的診斷及治療所起到的作用，但卻是對其的有益補充，以共同促進抗生素的合理使用。

綜上所述，就PCT在呼吸系統感染性疾病中的應用，如病原學的診斷、病情嚴重度的判斷、疾病預后的預測以及對抗生素使用的指導性價值已進行了較深入的研究。但我們仍需以謹慎的態度，在臨床工作的實踐過程中密切結合實際，靈活運用，并不斷拓寬視野，使PCT在呼吸系統領域中得到更安全、更廣泛、更充分的應用。

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