首發(fā)精神分裂癥聽覺感覺門控異常的功能磁共振研究☆

卓永寧冀賓梅維馬樹華景舉珍伍秋林

·論 著·

首發(fā)精神分裂癥聽覺感覺門控異常的功能磁共振研究☆

卓永寧*冀賓△※梅維△※馬樹華△※景舉珍△※伍秋林△※

目的 探討首發(fā)精神分裂癥患者聽覺門控異常與腦功能異常激活之間的關系。方法 11例首發(fā)精神分裂癥患者及11名年齡、性別、受教育程度相匹配的正常對照進行腦功能磁共振成像，實驗采用多聲音刺激和單聲音刺激比較的范式，以多聲音刺激減單聲音刺激的對比探測感覺門控的腦激活效應。以SPM2處理腦影像數(shù)據(jù)，使用兩樣本t檢驗比較兩組間聽覺感覺門控腦功能激活的差異。結(jié)果 患者組的感覺門控腦激活在右側(cè)海馬（x＝24，y＝－28，z＝－8，體素集合數(shù)＝16）、右側(cè)丘腦（x＝8，y＝－4，z＝4，體素集合數(shù) ＝22）低于正常對照組（t＝3.57，P＝0.001；t＝3.38，P＝0.001）。結(jié)論 首發(fā)精神分裂癥患者的聽覺門控異常可能與海馬、丘腦等腦區(qū)的功能激活異常有關。

精神分裂癥 聽覺 感覺門控 功能磁共振

研究顯示，精神分裂癥存在感覺門控（sensory gating，SG）功能缺損［1］，但其相關的異常腦區(qū)仍不清楚。目前已有一些研究使用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）探討了精神分裂癥患者聽覺SG、體感SG異常的腦機制［2－4］，初步結(jié)果顯示SG異常時存在海馬、丘腦、前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)的激活異常。此外，也有關于正常人SG功能的腦機制的研究探討［5］。這些fMRI研究各自采用的SG刺激范式不同，研究結(jié)果也不盡相同。在丘腦的異常激活較一致，而對于海馬的異常激活則存在一定的爭議［5］。但既往的SG研究對象均為服藥治療后病情穩(wěn)定的精神分裂癥患者［2－3］。故本研究以未服藥的首發(fā)精神分裂癥患者進行fMRI研究，進一步探討精神分裂癥SG功能異常的腦機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 為來自2009年1月 ～2010年11月間汕頭大學精神衛(wèi)生中心門診和住院的首發(fā)精神分裂癥患者。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準第三版（CCMD-3）的精神分裂癥診斷標準；②漢族，年齡 18～45歲；③發(fā)病后首次就診；④未服用抗精神病藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、心境穩(wěn)定劑或苯二氮類等精神科藥物；⑤無聽力損害（主觀聽閾 ＜40 dB）。排除標準：①患其他精神疾病；②患神經(jīng)系統(tǒng)疾病；③有藥物及酒精濫用史；④磁共振掃描禁忌癥。共11例患者，男6例，女5例；年齡19～34歲，平均（26.31±6.96）歲；病程1～48個月，中位數(shù) 3個月；教育年限6～16年，平均（9.45±4.42）年。均為右利手。

正常對照組均為廣告征集的志愿者，自愿參加本研究并身體健康；經(jīng)詢問均無神經(jīng)精神疾病史及家族史，在年齡、性別、受教育程度方面與患者組匹配。共11名，男6名，女5名；年齡18～33歲，平均（24.23±5.03）歲；教育年限6～16年，平均（10.22±2.26）年。患者組和對照組的性別構(gòu)成相同，兩組年齡和受教育年限方面的差異均無統(tǒng)計學意義（t＝0.85，P＝0.41；t＝1.02，P＝0.33）。本研究所有被試或其監(jiān)護人均簽署實驗知情同意書。

1.2 fMRI腦成像 MRI數(shù)據(jù)采集由汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院磁共振室技師完成，使用1.5 T Philips MR掃描儀及標準的正交頭部線圈。實驗時，被試者仰臥在磁共振掃描儀里，通過磁共振環(huán)境下專用的耳機和目鏡（美國RT公司生產(chǎn)的視聽刺激儀Goggle）接收聽覺和視覺刺激。每位受試首先接受一組結(jié)構(gòu)像、四組功能像的掃描、一組三維全腦結(jié)構(gòu)像的掃描。二維結(jié)構(gòu)像采用T1加權(quán)自旋回波（SE）序列，軸位，TR為505 ms，TE為14 ms，翻轉(zhuǎn)角90度，層厚6 mm，無間距，層數(shù)20，視野230 mm×230 mm，矩陣256×256。功能像掃描采用T2*加權(quán)梯度平面回波（GE-EPI）序列，參數(shù)為：軸面20層，覆蓋全腦，TR為2000 ms，TE為45 ms，翻轉(zhuǎn)角度為90度，矩陣為64×64，視野為230×230，層厚為6 mm，無間距。三維全腦結(jié)構(gòu)像采用T1加權(quán)小角度激發(fā)快速梯度回波（FLASH）序列。

fMRI實驗刺激采用混合設計，共4個run（4組相似的任務刺激），每個run共150個TR持續(xù)5 min。被試接受的聲音刺激包括3種：A：長10 ms的單一聲音刺激（以下簡稱“1”聲音刺激），B：長10 ms間隔500 ms的9個聲音刺激（以下簡稱“9”聲音刺激）連續(xù)出現(xiàn)，共計4 s；C：無聲音。每種情況單獨出現(xiàn)在10 s長的時間段落內(nèi)，其中單一聲音刺激A出現(xiàn)在第6 s時，多聲音刺激B的第一個聲音出現(xiàn)在第4 s時。每個run包括AA、AB、AC、BC、BB等5個序列，每個序列隨機重復出現(xiàn)3次，每個 run長 5 min，每個 run都觀看同一段視頻作為刺激背景 （參考2007年 Tregellas等［2］的范式修改）。實驗聲音刺激序列使用專用軟件E-prime1.1制作和播放。多次聲音刺激減單次聲音刺激（以下用“9-1”表示）可反映聽覺 SG效應［2］。

1.3 數(shù)據(jù)分析 患者組和正常對照組各12例參加了本研究，但均各有1例因頭動過大導致fMRI數(shù)據(jù)質(zhì)量差而被剔除，最后各11例進入分析。采用統(tǒng)計參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM）軟件對單個被試的數(shù)據(jù)進行處理分析，包括時間校正、頭動矯正、空間標準化、空間平滑等預處理，再進行線性多重回歸分析，得到各種聲音刺激的激活統(tǒng)計參數(shù)（主要是單聲音、多聲音，二者的比較即SG效應，無聲音視作基線水平）。個體分析后的數(shù)據(jù)結(jié)果再進行組水平的分析，其中組內(nèi)分析使用單樣本t檢驗，主要關注聽覺刺激激活的有效性。最后將兩組被試數(shù)據(jù)進行組間分析，使用兩樣本t檢驗比較患者組與對照組間SG腦激活的差別。全腦分析時，將P值小于0.005水平且連續(xù)大于10個以上激活體素集合視為激活差異有統(tǒng)計學意義。在全腦分析以后進行的感興趣區(qū)（ROI）分析，使用 Marsbar軟件，提取感興趣解剖腦區(qū)內(nèi)聽覺SG效應的平均激活強度（百分比）；采用SPSS13.0軟件進行兩組的兩樣本t檢驗，進一步驗證全腦分析結(jié)果的可靠性。ROI分析時P＜ 0.05視為差異有統(tǒng)計學意義。

圖1 組分析所得各種聲音刺激在雙側(cè)聽覺區(qū)的激活圖

圖2 患者組感覺門控功能下激活小于對照組的腦區(qū)（全腦分析）

圖3 患者組在9次聲音刺激下激活大于對照組的腦區(qū)（全腦分析）

圖4 右側(cè)海馬解剖腦區(qū)的ROI分析

2 結(jié) 果

2.1 全腦分析結(jié)果 所有被試先進行組內(nèi)分析，結(jié)果顯示雙側(cè)聽覺區(qū)在單聲音刺激、多聲音刺激、多聲音刺激減單聲音刺激（感覺門控）條件下均見顯著激活（P＜0.005，大于10個體素），提示本實驗聲音刺激有效。見圖1。

9-1即感覺門控效應下腦激活的比較結(jié)果顯示，患者組右側(cè)丘腦（x＝8，y＝－4，z＝4，體素集合數(shù) ＝22）、右側(cè)中央前回（x＝40，y＝－16，z＝40，體素集合數(shù) ＝17）、右側(cè)海馬及后扣帶回（x＝12，y＝－36，z＝12，體素集合數(shù)＝25）的激活較對照組減弱（t＝3.38，P＝0.001；t＝4.54，P＝0.0001；t＝3.77，P＝0.001）。

9次聲音刺激條件下的腦激活比較結(jié)果顯示，患者組在右側(cè)海馬后部的（x＝24，y＝－28，z＝－8，體素集合數(shù) ＝16）激活較對照組減弱（t＝3.57，P＝0.001），見圖3。兩組間在1次聲音刺激下無腦區(qū)存在顯著激活的差異。雙側(cè)聽覺區(qū)在各種刺激條件（1，9，9-1）對比下均未見顯著的組間激活差異。

2.2 基于解剖腦區(qū)的ROI分析 9-1的激活信號變化百分比在患者組的均值為－0.02%（－0.21%～0.20%），在正常對照的均值為0.08%（－0.03%～0.34%）。9激活信號變化百分比在患者組的均值為－0.02%（－0.27%～0.24%），在正常對照的均值為0.09%（－0.07%～0.38%）。與對照組比較，患者組9-1及9次聲音刺激下右側(cè)海馬ROI的激活均減弱（P＜0.05）。見圖4。兩組在完整的左、右側(cè)丘腦及左側(cè)海馬的腦激活均未見明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

本課題組之前的EEG研究已表明，首發(fā)精神分裂癥患者的P50異常［6－7］。此次又運用fMRI技術(shù)探查了首發(fā)精神分裂癥患者聽覺SG功能異常的腦神經(jīng)機制。感覺門控電生理指標P50是采用的成對聲音刺激（S1與 S2）誘發(fā)模式，條件刺激（S1）和測試刺激（S2）相隔500 ms，患者在極短的時間內(nèi)分辨聲音以反映感覺門控的效應。雖然fMRI空間分辨率較高，但時間分辨率尚不足以探測500 ms時間間隔的刺激激活差異。故Tregellas等［2］創(chuàng)新設計了多聲音刺激（10 ms間隔 500 ms的九個聲音刺激連續(xù)出現(xiàn)）對比單聲音刺激（10 ms），將多聲音刺激（相當與P50中的成對聲音刺激）信號變化減去單聲音刺激的信號變化（即9－1）作為感覺門控SG的效應。Tregellas等［2］的研究表明，P50與 fMRI的檢測結(jié)果具有較好的相關性，表明該fMRI范式能夠良好檢測SG的功能異常。

Tregellas等［2］的研究采用 fMRI簇時、間斷掃描，雖然可以更好地體現(xiàn)聽覺刺激的效果，但是有一定的提示作用，可使被試者提前注意并預期聲音刺激的出現(xiàn)，從而減弱了感覺門控效應的客觀性（聽覺感覺門控反應本身應是基于被動狀態(tài)下，而非主動反應），帶來額外的混雜因素。本研究故采用傳統(tǒng)的連續(xù)掃描模式，以避免簇時、間斷掃描的提示作用。本研究的fMRI腦激活全腦分析結(jié)果顯示：雙側(cè)聽覺區(qū)在組內(nèi)分析中不同聲音刺激條件下均見顯著激活，而組間比較未見顯著激活差異。由此說明各組被試接受的聲音刺激具有等效性，其聽覺中樞對聲音刺激的反應無差別，從而表明了此范式連續(xù)掃描模式的有效性。

既往的多個研究已表明，海馬在介導SG效應中可能具有重要作用。Boutros等［8］用侵入式腦內(nèi)電極腦電圖研究了海馬介導SG效應的基礎機制。Grunwald等［9］用類似方法發(fā)現(xiàn) SG效應的腦電圖表現(xiàn)主要體現(xiàn)在海馬、顳頂葉、前額葉等腦區(qū)。Krause等［10］的動物研究發(fā)現(xiàn)，海馬在SG效應中主要參與中間神經(jīng)元與神經(jīng)遞質(zhì)的抑制作用。丘腦通過大腦聯(lián)絡區(qū)向皮質(zhì)傳遞擴散信息，從而參與調(diào)控整個神經(jīng)系統(tǒng)的活動。Boutros等［8］的研究顯示，丘腦網(wǎng)狀核所介導的皮質(zhì)信息在SG中起著重要作用。丘腦中的上丘在間接調(diào)節(jié)聽覺SG及抑制神經(jīng)遞質(zhì)傳遞中有著非常重要的作用［11］。上述研究提示海馬及丘腦都參與SG的調(diào)控。而采用fMRI來研究首發(fā)（未服藥）精神分裂癥患者的SG調(diào)控尚未見報道。本研究中，在9-1感覺門控聲音刺激范式下，精神分裂癥患者組右側(cè)海馬、右側(cè)丘腦的激活較對照組異常，也提示海馬、丘腦可能是精神分裂癥SG異常的相關腦區(qū)。Tregellas等［2］的研究和本研究使用相似的fMRI研究范式，同樣也發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的SG缺損與海馬、丘腦的異常功能激活有關。Kumari等［3］使用PPI范式結(jié)合fMRI研究SG，也發(fā)現(xiàn)服藥治療的精神分裂癥患者在海馬、丘腦、島葉等腦區(qū)表現(xiàn)出異常功能激活。上述結(jié)果表明在首發(fā)及服藥精神分裂癥患者中，都存在海馬、丘腦等腦區(qū)的SG異常功能激活。本研究結(jié)果中右側(cè)海馬激活在患者較正常被試減弱，而左側(cè)海馬未見顯著激活，可能與門控處理的優(yōu)勢半球有關［12］。

本研究結(jié)果中，9-1和9聲音刺激模式在患者組有異常，而1模式?jīng)]有異常，提示單聲音刺激較弱，不足以顯示聽覺刺激激活的差異，而只是聽覺門控效果9-1刺激范式的組份。本研究的ROI分析結(jié)果也顯示，聽覺門控在丘腦、海馬的激活差異主要來源于 9，這與 Tregellas等［2］的結(jié)果基本一致。在另外的研究中，Tregellas等［13］只使用連續(xù)城市噪聲作為刺激進行了精神分裂癥的fMRI研究，也發(fā)現(xiàn)了類似聽覺門控刺激在丘腦、海馬的腦激活異常。

本研究在全腦分析以后進行了感興趣區(qū)（ROI）分析，是為了進一步驗證全腦分析結(jié)果的可靠性。本實驗結(jié)果中，精神分裂癥患者海馬、丘腦與正常人相比，聽覺SG激活減弱，全腦結(jié)果和ROI結(jié)果對比，右側(cè)海馬的異常較一致，而右側(cè)丘腦在ROI分析未見明顯差別。可能是因為ROI分析采用完整解剖定義的丘腦范圍較大，包含多個核團區(qū)，而全腦分析結(jié)果的差別只顯現(xiàn)在其內(nèi)某些核團區(qū)而非全部丘腦 （如圖2所示），ROI分析時則平均統(tǒng)計了全部解剖丘腦的激活結(jié)果而未能顯示其內(nèi)的某些核團區(qū)存在的激活差異。

本研究結(jié)果中還顯示了精神分裂癥患者右側(cè)中央前回、右側(cè)后扣帶回的SG激活差異，這兩個腦區(qū)在既往的SG研究結(jié)果中報道不多。中央前回的SG激活差異在Tregellas等［2］的研究結(jié)果中也有顯示，而后扣帶回的異常激活在本研究結(jié)果中是與海馬的激活連續(xù)在一起的 （屬于同一個激活體素集合）。這些腦區(qū)的顯示，要考慮到統(tǒng)計閾值的相對高低對噪聲影響的控制水平，以及fMRI本身空間分辨率的相對局限性。所以，與Tregellas等［2］對其研究結(jié)果中中央前回的看法一樣，本研究結(jié)果所顯示的右側(cè)中央前回、右側(cè)后扣帶回的SG激活差異，其意義須謹慎解釋，有待進一步研究。

本研究的對象為未服藥首發(fā)精神分裂癥患者，避免了藥物對實驗結(jié)果，特別是對fMRIBOLD信號的影響［14］，雖然樣本量不大，但所發(fā)現(xiàn)的海馬、丘腦的腦功能異常，對既往的精神分裂癥SG研究結(jié)果具有重要的支持意義和補充作用。本研究選擇的是處于急性期且合作的首發(fā)精神分裂癥患者，并未與抗精神病藥物治療后穩(wěn)定期的患者進行直接對比研究。對參加本研究的患者藥物治療后的追蹤復查是以后重要的研究方向。

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Functional magnetic resonance imaging （fMRI） study of abnormal auditory sensory gating in first-episode schizophrenia.

ZHUO Yongning，JI Bin，MEI Wei，MA Shuhua，JING Juzhen，WU Qiulin.The Mental Health Center of Shantou University，Taishan North Road，Shantou 515063.China.Tel：0754－82902702.

Objective The present study was conducted to explore the correlation of sensory gating deficits with abnormal brain activation in the first episodic schizophrenia.Methods Eleven schizophrenia patients in the first episodic and 11 healthy controls matched in gender，age，education underwent a fMRI auditory sensory gating task.The experiments were performed using multi-and single click stimulation and the brain activation of sensory gating effects was measured using“multi-clicks minus single click”.The results were analyzed using SPM2 and the data from two groups were compared by two sample t-test.Results Compared with healthy controls，schizophrenia patients showed decreased activation in the right hippocampus（x＝24，y＝－28，z＝－8，cluster＝16 voxels，t＝－3.57，P＝0.001）and right thalamus（x＝8，y＝－4，z＝4，cluster＝22 voxels，t＝－3.38，P＝0.001）during the fMRI sensory gating task.Conclusion Our data indicate that the abnormal brain activation in the hippocampus and thalamus may be related to the sensory gating deficits in the firstepisode schizophrenia patients.

Schizophrenia Auditory Sensory gating fMRI

R749.3

A

2011－04－06）

（責任編輯：曹莉萍）

☆ 廣東省科技計劃項目（編號：2008B030301367），國家自然科學基金面上項目（編號：81072905）

* 四汕頭大學精神衛(wèi)生中心（汕頭 515063）

（E-mail：zyn1683＠126.com）

△汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院

※ 廣東省醫(yī)學分子影像重點實驗室