PPAR-γ抗腫瘤機制的研究新進展

王 濤，王績英

(桂林醫學院附屬醫院，廣西桂林541001)

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是一類由配體激活的核轉錄因子，其中PPAR-γ亞型抑制腫瘤的作用是近年來研究的熱點，明確其抗腫瘤的機制可為腫瘤臨床治療提供新的途徑和新的靶點。本文將對PPAR-γ抗腫瘤機制的研究進展進行綜述。

1 PPAR-γ概述

PPARs是一類由配體激活的核轉錄因子，是核激素受體超家族的成員之一，1990年由英國科學家Isseman和Green首次發現。根據結構不同，PPAR可分為α、β(或δ)和γ 3種亞型，其中 PPAR-γ亞型是研究最多的一種。人類的PPAR-γ基因位于3號染色體短臂的3p25，可以編碼出4種mRNA，但4種mRNA只翻譯出兩種PPAR-γ蛋白。PPAR-γ蛋白可以分為A至F 6個區域，從N端至C端組成4個主要的功能區。PPAR-γ蛋白的配體分為天然配體和人工合成配體，天然配體包括花生四烯酸系列代謝產物、長鏈多聚不飽和脂肪酸等，人工合成配體包括噻唑烷二酮類化合物、非甾體類抗炎藥物等。PPAR-γ蛋白的配體可以與PPAR-γ結合而激活PPAR-γ受體，活化后的PPAR-γ受體可以與維甲酸類X受體(RXR-α)形成異源二聚體，進入核內與目標基因的過氧化物酶體增殖體反應元件(PPRE)結合。PREE是同向重復(DR-1)元件，其序列為AGGTCANAGGTCA(N為任意核苷酸)，DR-1模式能特異性地與PPAR/RXR異源二聚體結合，起到調節基因轉錄、翻譯及生物學效應［1］。

2 PPAR-γ與腫瘤細胞凋亡

研究表明，PPAR-γ導致腫瘤細胞凋亡的途徑有兩種，即外源性途徑和內源性途徑。在引起腫瘤細胞凋亡的外源性途徑中，PPAR-γ可以激活腫瘤細胞表面的死亡受體，引起腫瘤細胞的凋亡。Bonofiglio等［2］在乳腺癌研究過程中首次發現，PPAR-γ被激活后通過 Fas/FasL死亡受體途徑導致MCF7細胞凋亡。在運用PPAR-γ的人工合成配體羅格列酮激活 PPAR-γ后，觀察到 MCF7中 PPAR-γ可以同時增加FasL蛋白和mRNA的表達水平，繼而激活Caspase8激酶，導致乳腺癌細胞凋亡。在研究人肺癌過程中發現，羅格列酮一方面可以增加肺癌細胞表面死亡受體5的表達，另一方面可以減少肺癌細胞中c-FLIP蛋白的表達，加速肺癌細胞凋亡。Milkevitch等［3］在研究DU145人前列腺癌細胞時發現，丁酸苯酯可以引起DU145細胞內的PPAR-γ激活，并進一步活化Caspase3激酶，導致DU145細胞凋亡。X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)是細胞內Caspase激酶抑制劑，可以直接結合活化的Caspase3，抑制其酶的活性，或通過促進Caspase激酶的降解來抑制凋亡信號的傳遞。Liu等［4］在研究急性早幼粒細胞白血病NB4細胞時發現，PPAR-γ激活劑ciglitazone(環格列酮)可以激活PPAR-γ，活化的PPAR-γ可以下調NB4細胞內的XIAP，同時激活Caspase3激酶，通過線粒體途徑導致細胞凋亡。Mesalazine(美沙拉嗪)主要成分為5-氨基水楊酸，它作用于結腸癌細胞系HT-29和HCT-116時，可以增加PPAR-γ蛋白的表達并同時激活該受體，進而激活Caspase3激酶，還可以下調抗凋亡蛋白XIAP和survivin的含量，兩種機制共同作用導致結腸癌細胞發生凋亡。Garcia-Bates等［5］發現激活PPAR-γ可以誘導人多發性骨髓瘤細胞發生凋亡，進一步研究發現，降低淋巴瘤細胞內的PPAR-γ蛋白表達可增加抗凋亡蛋白blc-2的含量，加強人B細胞淋巴瘤細胞的增殖率和生存率。

3 PPAR-γ抑制腫瘤血管形成

血管內皮生長因子(VEGF)是很強的促腫瘤血管生成因子，VEGF及其相關受體的表達與腫瘤血管化和腫瘤生長密切相關。Aljada等［6］研究雞胚尿囊膜血管生成模型發現，PPAR-γ激動劑羅格列酮和匹格列酮可以明顯減弱VEGF的促血管形成作用。同時發現羅格列酮在裸鼠胰腺癌動物模型中可以激活PPAR-γ，降低裸鼠體內的腫瘤微血管密度，抑制裸鼠胰腺癌動物模型中的腫瘤血管生成。在非小細胞肺癌研究中也得到同樣結果［7］。相關研究人員在研究PPAR-γ激動劑α-桐酸時發現，α-桐酸可以抑制VEGF受體的表達，進而抑制血管形成。

4 PPAR-γ誘導腫瘤細胞分化

腫瘤的分級對于確定治療方案和評估預后有一定意義。Lin等［8］在研究coa-2治療神經膠質瘤時發現，coa-2可以誘導神經膠質瘤細胞向高分化狀態轉變，其中PPAR-γ的激活起到關鍵作用，在該實驗過程中，研究人員對比使用PPAR-γ阻滯劑來抑制PPAR-γ的作用，結果coa-2誘導神經膠質瘤細胞分化的作用減弱。

5 PPAR-γ抑制腫瘤細胞分裂周期，阻止腫瘤細胞增殖

研究發現，激活PPAR-γ可以抑制腫瘤細胞的有絲分裂，阻止腫瘤細胞無限增生和繁殖。Dai等［9］在對Embelin(恩貝酸)治療小鼠結直腸癌的機制研究中發現，Embelin可以激活PPAR-γ，進而抑制NF-κB信號轉導途徑，下調細胞周期蛋白D1(CyclinD1)，阻止腫瘤細胞增殖。相關研究提示，Gamma Tocophero(γ-維生素E)可以明顯上調細胞內的15-S-羥基二十碳四烯酸的含量，15-S-羥基二十碳四烯酸可以作為內源性配體直接活化PPAR-γ，激活后的PPAR-γ受體可以下調CyclinD1和CyclinD3。

6 PPAR-γ與腫瘤干細胞的關系

癌細胞群體各不相同，某些癌細胞具有干細胞活性，其具備高度自我更新和多向分化潛能，是形成不同分化程度腫瘤細胞和腫瘤增長及復發的根源。近年來，在造血系統腫瘤、肺腫瘤、前列腺腫瘤、乳腺腫瘤、神經系統腫瘤等腫瘤組織發現了腫瘤干細胞。隨著腫瘤干細胞研究的進展，腫瘤的防治方式將得到根本改變。研究發現，WNT/β-catenin信號轉導途徑與腫瘤干細胞關系密切。WNT/β-catenin信號轉導途徑可能在控制未成熟的腫瘤干細胞方面起關鍵作用，在多種腫瘤的腫瘤干細胞中發現，上調WNT/β-catenin信號可介導耐藥及腫瘤復發。PPAR-γ激活可以影響β-catenin信號轉導途徑，轉而抑制腫瘤干細胞。Lu等［10］發現，部分PPAR-γ受體激動劑可以通過激活PPAR-γ來抑制β-catenin蛋白表達，從而影響β-catenin信號轉導途徑。同時發現，激活PPAR-γ可以導致表達CD133陽性的腦腫瘤干細胞發生凋亡和生長抑制。

7 PPAR-γ與抑癌基因

p53基因是迄今發現與人類腫瘤相關性最高的基因，被稱為“基因組衛士”。p53基因最主要的功能是維持細胞正常生長和抑制不正常或潛在的腫瘤細胞的增殖。研究發現PPAR-γ激活可以引起p53基因的活化，兩者共同發揮抗癌作用。Zand等［11］在研究一種不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)時發現，DHA可以先激活 PPAR-γ，激活的 PPAR-γ可以活化p53基因，兩者共同發揮作用導致Reh細胞凋亡。PTEN基因是新發現的一種抑癌基因，它在誘導細胞周期阻滯及細胞凋亡，調節細胞粘連、遷移和分化中都發揮作用。Cao等［12］研究人肝癌細胞時發現，羅格列酮可以激活PPAR-γ增加細胞內PTEN基因的表達，PTEN蛋白抑制肝癌細胞內PI3K/Akt轉導途徑和肝癌細胞生長，兩者協同導致肝癌細胞發生凋亡。

8 PPAR-γ與端粒酶

人端粒酶是一個核糖核蛋白復合體。如果能夠抑制腫瘤細胞的端粒酶活性，隨著細胞的分裂，端粒將逐漸縮短，最終導致癌細胞衰老死亡，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。Ogawa等［13］研究發現，PPAR-γ激活后可以抑制核轉錄因子Est-1的表達，而Est-1可以調節端粒酶逆轉錄酶蛋白的生成。使用噻唑烷二酮類藥物激活PPAR-γ，間接抑制端粒酶的活性，可使血管平滑肌細胞增生受限。Liu等［14］發現，白血病K562細胞內的端粒酶活性很高，當使用羅格列酮作用于K562細胞后，發現羅格列酮可以激活PPAR-γ使K562細胞內端粒酶活性降低，作用約72 h后，K562細胞內的端粒酶活性接近為零。

綜上所述，在體內、體外實驗中均證實PPAR-γ具有良好的抗腫瘤的功效。但PPAR-γ抗腫瘤的分子機制，進一步尋找高效、低毒的PPAR-γ蛋白激動劑，及PPAR-γ激動劑和傳統一線化療藥物結合在臨床腫瘤治療中的實際療效等問題，還需要我們進一步研究探討。

［1］Zieleniak A，Wójcik M，Woniak LA.Structure and physiological functions of the human peroxisome proliferator-activated receptor γ［J］.Arch Immunol Ther Exp，2008，56(5):331-345.

［2］Bonofiglio D，Gabriele S，Aquila S，et al.Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma activates fas ligand gene promoter inducing apoptosis in human breast cancer cells［J］.Breast Cancer Res Treat，2009，113(3):423-434.

［3］Milkevitch M，Beardsley NJ，Delikatny EJ.Phenylbutyrate induces apoptosis and lipid accumulations via a peroxisome proliferator-activated receptor gamma-dependent pathway ［J］.NMR Biomed，2010，23(5):473-479.

［4］Liu JJ，Guo YW，Fang ZG，et al.Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces apoptosis on acute promyelocytic leukemia cells via downregulation of XIAP ［J］.Int J Mol Med，2009，24(5):623-632.

［5］Garcia-Bates TM，Bernstein SH，Phipps RP.Peroxisome proliferator-activated receptor gamma overexpression suppresses growth and induces apoptosis in human multiple myeloma cells［J］.Clin Cancer Res，2008，14(20):6414-6425.

［6］Aljada A，O'Connor L，Fu YY，et al.PPAR gamma ligands，rosiglitazone and pioglitazone，inhibit bFGF-and VEGF-mediated angiogenesis［J］.Angiogenesis，2008，11(4):361-367.

［7］Keshamouni VG，Arenberg DA，Reddy RC.PPAR-γ activation inhibits angiogenesis by blocking ELR+CXC chemokine production in non-small cell lung cancer［J］.Neoplasia，2005，7(3):294-301.

［8］Lin CL，Wang MH，Qin YF，et al.Differentiation of SWO-38 glioma cells induced by CDA-2 is mediated by peroxisome proliferatoractivated receptor gamma［J］.J Neurooncol，2009，95(1):29-36.

［9］Dai Y，Qiao L，Chan KW，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma contributes to the inhibitory effects of Embelin on colon carcinogenesis［J］.Cancer Res，2009，69(11):4776-4783.

［10］Lu D，Carson DA.Repression of beta-catenin signaling by PPAR gamma ligands［J］.Eur J Pharmacol，2010，636(1-3):198-202.

［11］Zand H，Rhimipour A，Bakhshayesh M.Involvement of PPAR-gamma and p53 in DHA-induced apoptosis in Reh cells［J］.Mol Cell Biochem，2007，304(1-2):71-77.

［12］Cao LQ，Chen XL，Wang Q，et al.Upregulation of PTEN involved in rosiglitazone-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells［J］.Acta Pharmacol Sin，2007，28(6):879-887.

［13］Ogawa D，Nomiyama T，Nakamachi T，et al.Activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma suppresses telomerase activity in vascular smooth muscle cells［J］.Circ Res，2006，98(7):50-59.

［14］Liu JJ，Hu T，Wu XY，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitazone--induced apoptosis in leukemia k562 cells and its mechanisms of action［J］.Int J Toxicol，2009，28(2):123-131.