重視冠心病患者降低心率的治療

華 潞

(中國醫學科學院北京協和醫學院阜外心血管病醫院，北京100037)

冠心病(CAD)是一個嚴重威脅生命的高發病率、高病死率、高費用疾病，是重要的公共衛生問題。因而，需要確定一些可以檢測出易患CAD和發生惡性心血管事件的標記物，來幫助指導CAD的預防。心率是一個在臨床上非常容易檢測的指標，同時又是CAD患者獨立于其他危險因子如左心功能衰竭的總病死率和心血管病死率的預測因子。不僅如此，心率降低，CAD的發生和心血管死亡的風險亦減少，都提示心率不僅僅是CAD的預測因子，也是CAD的危險因子。

1 心率增快促動脈粥樣硬化(AS)的機制

局部的血流動力學因子發揮獨特的作用，誘發某些動脈部位的粥樣硬化，這些因子包括血流產生的剪切應力和血壓驅動的拉伸應力。剪切應力是流動的血液對血管內皮表面摩擦產生的切向力，低剪切應力對于AS斑塊的灶性形成具有重要影響。拉伸應力也被稱為周向應力，由來自血壓的力周向性的作用于動脈壁，拉伸應力升高，上調內皮細胞的致AS基因，促粥樣硬化。

1.1 增加動脈壁的力學負荷和頻率 平均動脈血壓=心輸出量(CO)×外周阻力，其中CO=搏出量×心率。血壓在整個心率譜中與心率不是線性關系。當心率＞120次/min時，舒張期縮短，搏出量下降，CO下降;但對于接近100次/min的輕中度心動過速，心率的增加可以彌補減少的搏出量，CO反而增加，血壓和周向應力上升。周向應力升高，上調內皮細胞的致AS基因，促粥樣硬化。另外，心率增快，機械負荷增加，頻率增加，對AS的形成也具有重要作用。

1.2 延長內皮暴露于低剪切應力的時間 通過動脈壁數值模擬，收縮期具低而震蕩的剪切應力的特點，根據低剪切應力促進AS的形成，有人提出收縮期有利于觸發AS，而舒張期剪切應力迅速上升，可能彌補由于低剪切應力的致AS作用。當心率下降時，舒張期較收縮期長，可以抵消收縮期低剪切應力的作用。但當心率上升，舒張期逐漸縮短，相對舒張期而言，整個收縮期延長，甚至在極度心動過速時，舒張期幾乎等于收縮期，在容易發生AS的局部區域，心率增快減弱了舒張期的粥樣硬化保護作用，內皮長期暴露于收縮期低剪切應力和震蕩的致AS之下。

1.3 管壁硬化 人體研究已明確主動脈和大的外周動脈硬化與快速心率(＞80次/min)相關。該作用主要與機械負荷的增加有關，機械負荷增加提高了血液黏度，使動脈硬化。但是，在冠狀動脈中是否也存在心率獨立相關的硬化效應尚不清楚。心外膜動脈是彈性動脈，動脈壁內含膠原蛋白和彈性蛋白。膠原蛋白維護血管壁的完整和張力，彈性蛋白調節血管的彈性。這些蛋白賦予動脈壁正常擴張，稱之為順應性。在正常情況下，膠原蛋白和彈性蛋白的含量通過動態的生成和分解過程保持相對恒定，因而維持正常的管壁順應性。心率增加時，低而震蕩的剪切應力以及周向應力均上升，強有力的刺激血管平滑肌細胞生長、從中膜遷移到內膜、增生和分泌基質金屬蛋白酶。這些肽鏈內切酶破壞已經建立的膠原蛋白和彈性蛋白的平衡，逐漸出現血管硬化［1］。由于部分在舒張期流入心肌的血液在收縮期又流回冠狀動脈遠端，可以推斷動脈硬化導致彈性能力損壞，吸收回流血液的能力也下降，在舒張期前向血流期間可以出現收縮期回流的血液，引起剪切應力和周向應力短暫升高，更加促進AS的進程。

1.4 放大冠狀動脈的搏動性幾何變化 冠狀動脈是全身血管床中最容易發生AS的血管，原因在于它們復雜的在心動周期中的動態改變的3-D幾何形態。冠狀動脈的心外膜段緊緊貼在不斷跳動的心臟表面，因而，承受2類搏動性運動:①代表心動周期內冠狀動脈彎曲的周期性曲線變化;②周期性拉伸，即心動周期內冠狀動脈的扭曲。心臟的搏動性運動影響冠狀動脈的幾何形態，反之，影響血流動力學環境，觸發一個自身惡性循環。人類體內數據揭示，左前降支在收縮期的曲度最大，而在舒張期相對較小且變化不大［2］。曲度的增加可能產生局部的低剪切應力，增進AS進程。周期性拉伸變化也是局部血流動力學環境的強大調節因子［3］。人類尸檢研究表明，冠狀動脈病變部位承受的拉伸力遠遠大于正常血管部位，提示高度拉伸可能參與AS的發展［4］。

2 心率與粥樣硬化斑塊破裂

有學者提出各種機制來描述觸發災難性斑塊破裂的這種急性事件情況，例如因高剪切應力、湍流、破裂的營養血管、血管痙攣以及周向應力的增加而損傷斑塊［5～8］。每一個觸發斑塊破裂事件的生物力學解釋為，斑塊破裂是由于作用于斑塊的應力超過了纖維帽的內在力而誘發［9］。但是，實際情況是患者的斑塊經常暴露在潛在的觸發應力之下，卻并沒有發生急性的心血管事件。此外，動物和人體實驗研究報道，斑塊破裂的所需壓力，是臨床上導致斑塊破裂最大壓力的2～10倍?？磥?，僅僅考慮名義強度或臨界應力是不夠的。

Falk等［10］提出，疲勞可能是斑塊破裂的主要機制之一。在生物力學中，疲勞是一個由不斷反復負荷的慢性衰竭的過程，即使在臨界應力很低的情況下也可以導致表面突然的斷裂。心血管系統就是一個典型的疲勞環境，當心率為70次/min時，動脈壁要承受36 792 000個應力周期/年。對于斑塊疲勞的研究不多，其根本原因在于人體試驗的局限性。Versluis建立了人體冠脈斑塊疲勞的數學模型，認為疲勞是一個在反復應力影響下的增量衰竭過程。模型發現，疲勞生命周期與斑塊破裂時間密切相關，疲勞逐漸擴大斑塊表面纖維帽的裂紋深度，當裂紋一旦到達斑塊中心脂核，斑塊迅速破裂。血壓增加和纖維帽厚度變薄均縮短引起疲勞生命周期，也就是說，血壓下降和厚纖維帽可以保護斑塊，而疲勞的生命周期由心率決定，心率越快，疲勞的生命周期越短，斑塊破裂時間縮短。

因此，心率增快不僅僅使斑塊所受瞬時外力相應增加，也縮短了疲勞的生命周期，斑塊破裂時間提前。但可惜的是，無癥狀是疲勞的特性之一，我們無法在早期發現疲勞的進展，這也解釋為什么在臨床上患者往往在斑塊破裂前沒有任何癥狀而突發急性冠脈事件;這也可解釋積極的預防急性冠脈事件治療策略并不能完全避免急性冠脈事件的發生，因為在給予治療之前，斑塊可能已經接近于它的疲勞壽命的尾聲。

3 心率與自主神經系統

有研究認為心動過速是循環系統自主神經調節異常、交感神經興奮過度的標志。交感神經興奮過度可通過影響血糖、血壓、血脂等各種危險因素，引起或加速AS及其并發癥，如交感神經張力增高可通過腎上腺素β受體刺激和腎上腺素α受體血管收縮作用等導致胰島素抵抗。而且，交感神經張力過度和副交感興奮不足可使高血壓患者容易發生各種心律失常，包括威脅生命的室性心律失常甚至猝死。

4 降低心率治療

降低患者的靜息心率對于改善CAD患者預后，提高生存率有著重要作用。受體阻滯劑是目前最常用的減慢心率的藥物，研究顯示受體阻滯劑對于病死率的益處至少部分與其對心率的作用相關，包括缺血性心臟病和慢性心力衰竭。但是，受體阻滯劑的應用存在一定禁忌證，包括氣道阻塞、房室傳導阻滯、失代償心力衰竭、癥狀性外周血管疾病等。因此，特異性降低心率的藥物，如If抑制劑，越來越受到研究者的重視。伊伐布雷定為目前惟一用于臨床的If抑制劑，無論是動物實驗還是人體試驗均顯示其能夠降低靜息心率和運動心率。隨著研究的不斷進展，血壓的傳統上下限范圍已由140/90 mmHg下調為130～140/85～90 mmHg，那么是否也需要調整心率的標準上下限范圍(60～100次/min)?有研究者在近期提出，不改變心率的上下限范圍，而是根據心率對CAD患者進行危險分層可能更為有利，靜息心率80～100次/min定義為高靜息心率，60～80次/min為低靜息心率。

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