鹽酸米托蒽醌與卡介苗膀胱灌注預防腫瘤復發的療效

于舒洋

淺表性膀胱癌的患者30%～90%在初次治療后5年內可能會復發，膀胱灌注是預防膀胱癌復發的重要方法［1］，但灌注后仍有約30%的病例出現復發［2-3］。常用的灌注藥物有羥基喜樹堿、吡柔比星［4］、鹽酸米托蒽醌、卡介苗等。羥基喜樹堿、吡柔比星價格昂貴，而鹽酸米托蒽醌與卡介苗價格低廉，適合我國大多數人群的經濟狀況。本文對比鹽酸米托蒽醌與卡介苗在膀胱腫瘤膀胱灌注中的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2008-2010年100例膀胱腫瘤患者，均行TURBT手術且經術后病理學診斷為膀胱癌，術后7 d起行膀胱灌注，每周1次，6周后改為每月1次，持續1年。灌注前禁飲12 h，常規消毒后放置尿管，排盡尿液后進行灌注。鹽酸米托蒽醌組:鹽酸米托蒽醌12 mg+生理鹽水40 mL，經導尿管注入膀胱。卡介苗組:每次生理鹽水50 mL+卡介苗120 mg。灌注完畢后，夾閉導尿管或拔出導尿管，保留2 h，每15 min改變體位1次，按順序仰臥位、左側臥位、俯臥位、右側臥位共2次方可拔出導尿管或排尿。

患者隨機分為2組，鹽酸米托蒽醌組50例，男38例，女12例;年齡31～82歲，平均55.2歲;腫瘤分期:PTa期12例，PT1期32例，PT2期5例，PT3期1例。卡介苗組50例，男45例，女5例;年齡33～76歲，平均54.6歲;腫瘤分期:PTa期13例，PT1期29例，PT2期6例，PT3期2例。

1.2 觀察項目 最初6周，每周1次，間隔3個月后再進行每周1次，共3次治療，以后每半年灌注3次，共持續3年。治療期間要求每3個月做1次膀胱鏡檢查，1年后每6個月1次。如無復發，再每年行1次膀胱鏡檢，出現血尿等癥狀時隨時復查膀胱鏡。膀胱灌注后出現尿路刺激癥狀、排尿困難、輕度血尿，有時伴有低熱，無需處理，可自行恢復者為輕度反應;灌注后一般體溫在38℃以上，全身乏力、不適或伴其他系統癥狀，如尿道尿路刺激征及血尿，需暫停灌注，進行抗結核藥和其他處理為中度反應;高熱、頭痛、惡心等類似敗血病癥狀為重度反應。

1.3 隨訪及統計學處理 所有病例隨訪3～42個月，平均21個月。統計學方法采用u2檢驗。

2 結果

2.1 不良反應 卡介苗組41例患者出現尿痛，出現血尿2例，其中輕度反應17例，主要表現在膀胱灌注后出現尿頻、尿急、排尿困難及輕度血尿，未處理，于1～2 d后癥狀自行緩解。中度反應10例，患者出現明顯的全身乏力，體溫38℃以上，并有嚴重的尿頻、尿急、排尿困難等癥狀，6例給予抗結核治療后癥狀改善。重度反應3例，表現為肺部結核樣改變，需放棄膀胱灌注及正規抗結核治療。鹽酸米托蒽醌組在灌注治療過程中未發現明顯不良反應，僅4例(8%)表現為輕度反應，均未處理，于1～2 d后癥狀自行緩解，無中、重度不良反應發生。鹽酸米托蒽醌組不良反應低于卡介苗組(P＜0.01)。兩組在隨訪期間均無明顯的白細胞降低、肝腎功能損壞。

2.2 復發率 鹽酸米托蒽醌組復發6例(12%)，卡介苗組復發10例(20%)，兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。卡介苗組40例患者在隨訪結束未見復發，10例患者在灌注期間復發，復發率為20%。鹽酸米托蒽醌組44例患者在隨訪結束無復發，6例隨訪12個月復發，復發率為12%，兩組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

鹽酸米托蒽醌是一種高分子量蒽環類類似物衍生的蒽二酮類抗腫瘤藥，通過平面型芳香環與堿基結合嵌入DNA雙鏈，引起DNA堿基對分開，使DNA鏈斷裂，腫瘤細胞凋亡;此外，鹽酸米托蒽醌還對RNA聚合酶有抑制作用，抑制核酸形成導致細胞死亡。本組50例膀胱癌患者，術后定期灌注鹽酸米托蒽醌，經3～42個月隨訪，近期效果滿意，僅有6例復發，未見全身性藥物不良反應。Yaman等［5］對35例淺表性膀胱腫瘤患者TUR術后預防性膀胱內灌注鹽酸米托蒽醌(10 mg)，平均隨訪8～30個月，結果無瘤生存率為63%，其中新發病例無瘤生存率為92.3%，認為鹽酸米托蒽醌膀胱內灌注用于Ta-T1期淺表性膀胱癌及預防TURBT術后腫瘤復發的作用不弱于其他化療藥，且耐受性更好。本組結果與其基本一致。而且對于伴有骨盆轉移的膀胱癌，目前國內外實驗研究表明其效果良好［6-8］。實驗表明，相對分子質量超過200的物質易保留在膀胱內，鹽酸米托蒽醌的相對分子質量為444.49，大分子量的鹽酸米托蒽醌從膀胱吸收極少，減少了心臟毒性、骨髓抑制等副作用。

目前，應用最廣泛、最有效的是卡介苗，已成為膀胱癌術后膀胱灌注的標準療法［9-11］，卡介苗膀胱灌注治療膀胱腫瘤的機制可能為:與膀胱上皮表面的纖維黏蛋白結合，被巨噬細胞吞噬處理后，釋放IL-6、IL-8、TNF等因子，刺激細胞釋放 IL-2、IFN等。但是卡介苗有引起機體類結核病反應的可能，限制了其在臨床上的應用［12-13］。本研究共有9例患者需抗結核治療，亦說明了這個問題。

灌注治療中，插入導尿管是一個侵入性的治療方法，可導致一定黏膜損傷，產生局部刺激性炎癥反應，并可致細菌和毒素吸收入淋巴管和血液，引起全身癥狀;灌注藥物與黏膜接觸，具有直接刺激性。這些將引起局部的膀胱癥狀和全身不良反應。因此，理想的膀胱灌注藥物除了療效確切外，其被膀胱黏膜吸收的程度應最小，局部毒性低。

本研究表明，鹽酸米托蒽醌及卡介苗均是能有效預防膀胱癌術后復發的藥物，但相對卡介苗而言，鹽酸米托蒽醌膀胱灌注操作簡單，全身不良反應小，是一種安全有效的膀胱局部化療藥物。

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