腎移植術后肺部感染的藥物治療

陳 菡，黨大勝

腎移植是治療終末期腎病的重要手段，但長期免疫抑制劑的應用使感染成為術后患者重要的并發癥和死亡原因［1-2］。肺部感染是腎移植術后常見并發癥，特別是重癥肺炎，病情進展迅速，死亡率高。肺部感染主要分為細菌感染、病毒感染及真菌感染。筆者對抗菌藥物在預防和治療腎移植術后肺部感染的使用情況進行綜述。

1 腎移植術后感染的分類及特點

由于移植后不同時期免疫抑制藥物的用量和用法及患者免疫功能狀態不同，肺炎的發生率和感染的病原體隨發生時間不同，主要分為三個階段［3］:(1)腎移植術后1個月內，感染以細菌性感染為主，主要的致病菌多為醫院獲得性細菌:肺炎鏈球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞桿菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等。其他菌株如肺炎克雷伯桿菌、陰溝桿菌、醋酸鈣不動桿菌、腸球菌、嗜麥芽窄食單胞菌等也較常見。(2)腎移植術后1～6個月內，特別是3～4個月時，患者機體免疫力低下，易感染兩類病原菌:一類是由某種具有免疫調節功能的病毒引起的感染，最常見的為巨細胞病毒，其他為肝炎病毒(乙型、丙型、丁型)、皰疹病毒。另一類為各種機會病原體所致的感染，如肺孢子菌［4］、結核及真菌等。肺孢子蟲肺炎常見于術后大劑量糖皮質激素維持治療的患者。真菌的二重感染常見于廣譜抗生素的長期應用，主要菌株有念珠菌、隱球菌、曲霉菌及青霉菌等，以白色念珠菌為主。暴露于醫院等環境可增加曲霉菌感染的概率;高血糖患者需胰島素注射，也可增加念珠菌感染的概率;氟康唑的應用使醫院內白色念珠菌感染減少非白色念珠菌感染增加。(3)術后6個月以后，病原體與通常人群的社區感染相似，常見病原體為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌，以及長期大量免疫抑制治療易并發致命的機會感染，如肺孢子菌、新型隱球菌、諾卡氏菌等。部分患者由于發生急性或慢性排斥反應而行激素沖擊治療，更容易發生慢性病毒感染及機會性感染。

2 抗菌藥物的合理應用

2.1 抗菌藥物與免疫抑制劑的相互作用［5-6］常用的免疫抑制劑，如環孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、雷帕霉素(Rapamycin)等，均通過細胞色素P450酶轉化代謝，如同時使用影響細胞色素P450系統的抗菌藥物，可影響免疫抑制劑的代謝。增加血藥濃度的藥物如下。大環內酯類:紅霉素及其前體藥物、醋竹桃霉素(強效結合);克拉紅霉素、氟紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、羅紅霉素等(中度結合);而阿奇霉素、地紅霉素、螺旋霉素等結合較弱，一般對CYP3A4無抑制作用。其中紅霉素影響較大，阿奇霉素影響較小，但仍需監測血藥濃度和腎功。喹諾酮類:諾氟沙星和環丙沙星，而氧氟沙星不發生作用。氯霉素通過抑制CYP450酶系統，減慢免疫抑制劑的消除。抗真菌藥如氟康唑、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑。伏立康唑抑制 P450同工酶 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的活性，兩者合用時免疫抑制劑需減量2/3，且監測谷濃度，調整劑量。抗病毒藥:利托那韋和奈韋拉平可顯著升高血藥濃度，給予齊多夫定、拉米夫定、茚地那韋相對安全。硝基唑類藥物如甲硝唑、替硝唑。降低血藥濃度的藥物:苯唑西林、利福平、卡泊芬凈、磺胺類及甲氧芐啶類。不影響血藥濃度的藥物:阿尼芬凈，是第三代棘白菌素類的半合成抗真菌藥，不通過肝臟代謝。

2.2 抗菌藥物對腎功能的影響及毒性作用［7］對腎臟有直接毒性損害的藥物:氨基糖苷類、兩性霉素B、頭孢噻吩、頭孢噻啶、多肽類、過期四環素可直接損傷腎小管。兩性霉素B可使腎入球及出球小動脈收縮，導致腎血流和腎小球濾過率(GFR)降低。其腎毒性與總劑量有關，當總劑量＞4g時，40%患者可有腎損害;＞5g時，其發生率升至90%。應用鈣通道阻滯劑或茶堿，可減輕或限制兩性霉素B所致的腎血管收縮作用，保護腎功能。頭孢菌素類的腎毒性與用藥劑量大小及用藥時間有關，以第1代頭孢噻啶腎毒性最大，其次為頭孢噻吩及頭孢唑啉;第3代頭孢菌素無明顯腎毒性，但頭孢他啶與環孢素聯用時有一定腎毒性，與呋塞米、依他尼酸、氨基糖苷類等合用腎毒性表現加重。β-內酰胺酶抑制劑也可引起腎毒性。大環內酯類與免疫抑制劑聯用會導致急性腎功能損害。抗真菌藥如氟康唑、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等與大環內酯類合用有使腎毒性增強的趨勢。青霉素及頭孢菌素類、磺胺類、多肽類、萬古霉素、利福平等可引起免疫性腎損害。青霉素類中，以二甲氧芐青霉素最易引起過敏性間質性腎炎。萬古霉素具有腎毒性和耳毒性。有報道，腎功能正常的患者應用萬古霉素大于3 g/d后，可發生少尿和氮質血癥。引起腎小管梗阻的藥物:磺胺類。

2.3 腎功能不全時抗菌藥物的選用 通過肝臟或肝、腎清除，對腎臟和其他臟器無明顯毒性的藥物:大環內酯類藥物、利福平、多西環素、克林霉素、某些青霉素類(如氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林等)、某些頭孢菌素類(如頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟等)。腎功能輕度損害時，可按原治療劑量給予，但腎功能中、重度損害時，劑量應略減少。腎臟代謝無明顯腎毒性的抗生素:此類藥物僅具輕度腎毒性，腎功能減退時藥物可在體內蓄積，消除半衰期延長，應根據患者年齡、體重、性別及血肌酐水平準確估計移植腎功能，并依據藥品使用說明調整劑量。青霉素類和頭孢菌素類的大多數品種均屬此類，如青霉素G、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢吡肟等;其他有磺胺類、氟喹諾酮類等。腎臟代謝有明顯腎毒性的抗生素:氨基糖苷類(如慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、鏈霉素等)，多肽類抗生素(如萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧等)，其他抗菌藥物(如氯霉素、兩性霉素B、氟胞嘧啶等)。腎功能不全時應禁用者，如四環素類(多西環素除外)、呋喃類(如呋喃妥因、呋喃唑酮等)。此類藥物有明顯腎毒性或其他重要臟器毒性，且主要經腎排泄，應盡可能避免使用，或嚴格按腎功能損害程度減量使用，并進行血藥濃度監測。腎移植患者由于藥物與蛋白的結合減少，藥物之間的相互作用增強，聯合使用抗生素特別是應用有一定腎毒性的抗生素時尤其注意這一點，盡量不用。

3 肺部感染的治療

3.1 細菌 初始經驗性抗菌藥物治療的選擇:根據2005年2月，美國胸科協會(ATS)和美國感染病協會(IDSA)發表的關于醫院獲得性肺炎的新指南認為，免疫缺陷或接受免疫抑制劑治療者需要選擇廣譜抗菌藥物，甚至多藥聯合應用。而早期感染的治療應覆蓋革蘭陰性菌［8］，如果存在導致相關感染的可能，還要覆蓋葡萄球菌。(1)輕度感染:加強控制可能存在的耐藥菌株，可使用廣譜青霉素+酶抑制劑的藥物，如氨芐西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦;第三代頭孢菌素或+酶抑制劑，如頭孢曲松、頭孢哌酮+舒巴坦;或用氟喹諾酮類藥物。(2)中、重度感染:抗菌藥物須確保覆蓋大多數G－耐藥菌、G+葡萄球菌和真菌。抗銅綠假單胞菌的四代頭孢菌素(頭孢吡肟)及酶抑制劑復合制劑可作為治療醫院感染經驗治療的一線藥物，或抗銅綠假單胞菌的碳青霉烯類(如亞胺培南、美羅培南);或β-內酰胺酶/β-內酰胺酶抑制劑(哌拉西林/他唑巴坦)聯合抗銅綠假單胞菌的氟喹諾酮(左氧氟沙星、環丙沙星);如有MRSA感染的危險因素則需聯合替考拉寧、利奈唑胺或萬古霉素，如為嗜肺軍團菌感染則應加用新大環內酯或新喹諾酮類。對于治療不動桿菌感染敏感的藥物有碳青霉烯類、舒巴坦和多粘菌素E。對產ESBLs和Ampc酶的腸桿菌科細菌，碳青霉烯類最敏感。

3.2 真菌 目前，臨床常用的抗真菌藥物主要有咪唑類、多烯類、氟胞嘧啶和棘白菌素4大類［9-11］。咪唑類抗真菌藥的代表藥物為氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)和伏立康唑(Voriconazole)等，多烯類的代表藥物是兩性霉素B，棘白菌素的代表藥物是卡泊芬凈(Caspofungin)和米卡芬凈(Micafungin)。(1)氟康唑:是治療肺部真菌感染(敏感菌株)的首選，但其不良反應發生率相對較高(10% ～16%)。氟康唑具有抗菌譜廣、毒性較低、半衰期長(約30 h)、蛋白結合率低(約12%)、口服吸收生物利用度高(90%左右)、血液循環中非結合型藥物水平高等特點，在痰液中藥物濃度與血漿濃度相近，適合于治療肺部真菌感染，連續使用14 d時藥物可進入所有體液、組織中。國內使用氟康唑治療各種假絲酵母菌感染劑量，首次為200～400 mg/d，維持100～200 mg/d。且首次給藥劑量應不少于400 mg，維持劑量應不低于200 mg/d。具體療程應根據臨床實際情況而定，實驗室檢查指標正常后應再使用2周，防止復發。如需要較長時間使用，應密切觀察各種生化指標的變化，一旦發現肝功能持續異常或出現肝毒性臨床癥狀時，應立即停用。血液透析可降低血藥濃度。(2)伊曲康唑:遇到耐氟康唑的耐藥假絲酵母菌時，可選用伊曲康唑。抗菌譜比氟康唑更廣，除毛霉菌外，目前對其他真菌感染的有效率在80%以上［12］，不良反應低于氟康唑。主要針對曲霉菌或酵母菌感染，也可用于對氟康唑耐藥或兩性霉素B難治性患者的預防和治療。通常采用先靜脈連續給藥10 d左右，達到穩態目標血藥濃度后改用口服維持血藥濃度。國內外推薦治療肺部真菌感染劑量:初始劑量為200 mg，2次/d，連續使用2 d;維持劑量為200 mg，1次/d，共5 d，以后可改為口服制劑200 mg，1次/d，療程為1～3個月，個別情況下療程可延長到6個月。(3)伏立康唑:主要用于治療侵襲性曲霉菌病［13］。對各種假絲酵母菌、絲狀真菌、曲霉菌具有廣譜活性，對抗致病性真菌與氟康唑相似。對耐氟康唑的假絲酵母菌屬新型隱球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性。對使用氟康唑治療無效的曲霉菌屬與伊曲康唑作用相似，但比兩性霉素B強，對曲霉菌屬真菌有殺菌作用，吸收后廣泛分布于組織和體液中，消除半衰期為6 h。該藥相對安全，不良反應少見。推薦劑量:①靜脈給藥:400 mg或6 mg/kg［14］，每 12 h 1 次(負荷劑量)，第 2 天改為維持劑量，4 mg/kg，每12 h 1次，應用7～10 d。②口服給藥:體重＞40 kg者200 mg，每12 h 1次;＜40 kg者100 mg，每12 h 1次(負荷劑量);維持劑量減半，均為每12 h 1次，待癥狀完全緩解，胸片及CT示病變吸收后停藥。最常見的不良反應為可逆性視覺障礙，發生率為10% ～30%。治療肺部真菌感染的療程取決于臨床實際情況，檢驗結果轉為陰性后再使用2周(可口服給藥)。(4)棘白菌素:(Echinocandins)通過非競爭性抑制1，3-β-D肽聚糖合成酶而阻止真菌細胞壁合成，對大多數分離的念珠菌屬均有快速殺菌作用。且由于哺乳動物細胞不合成β(1，3)-D-葡聚糖，所以此類藥物一般不會產生類似兩性霉素B樣的細胞毒性，其毒性較低，可1次/d給藥。與現有其他種類抗真菌藥物相比，該藥不良反應及藥物相互作用少見。醋酸卡泊芬凈(Caspofungin acetate)適用于食管念珠菌病，及其他藥物(如兩性霉素B、兩性霉素B脂質體、伊曲康唑等)治療無效或不耐受的侵入性曲霉病。不可靜脈推注，僅供緩慢靜脈滴注，持續1 h以上。侵入性曲霉病患者，第1天應給予70 mg的負荷劑量，隨后50 mg/d，當劑量增加到70 mg/d時，耐受性良好，但是超過此劑量，其安全性和有效性尚未進行充分研究。米卡芬凈鈉(Micafungin Sodium)的抗念珠菌活性已經明確，但其抗曲霉菌活性則需進一步研究［15］。米卡芬凈鈉為凍干粉針，須在室溫下(15～30℃)避光保存。推薦劑量為150 mg/d，平均療程分別為15 d，只能用生理鹽水(可用5%葡萄糖注射液代替)配制和稀釋。給藥前輸液管路應先用生理鹽水沖洗，加藥輸液應注意避光保存。

3.3 巨細胞病毒 目前，抗巨細胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)的藥物包括阿昔洛韋、更昔洛韋［16］、膦甲酸鈉、昔多弗韋、萬乃洛韋及纈更昔洛韋等［17-19］，這些藥物可抑制 DNA 多聚酶，干擾DNA合成，阻抑病毒復制，且療效不一致。阿昔洛韋價格相對便宜，但抑制CMV的作用較弱，口服生物利用度低。有學者認為，口服與針對性靜脈注射阿昔洛韋聯合方案才能有效預防腎移植后巨細胞病毒感染，而大劑量口服時可以用來預防CMV，僅1/3患者有效，適于低危患者。更昔洛韋具有生物效價高、抑制病毒作用強的特點［20］，是公認的抗CMV的有效藥物，主要副作用是骨髓抑制、中樞神經系統中毒。靜脈給藥的應用時間較長，導致患者依從性較差;而口服給藥，藥物暴露水平很低，生物利用度差，容易造成CMV耐藥，限制其臨床使用。膦甲酸鈉腎毒性較大，極易造成電解質紊亂、消化道癥狀、骨和軟骨的損害，臨床一般很少使用，只有當更昔洛韋耐藥時才考慮使用。萬乃洛韋是抗病毒藥阿昔洛韋(Acyclovir，ACV)的前體藥物，可抑制病毒DNA聚合酶，終止其DNA合成，顯示抗病毒效力，不僅具有更有效的抗巨細胞病毒作用，而且在防止急性排斥反應和腎功能損害及減少巨細胞病毒耐藥產生等方面均表現出其優異的特性。纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體，口服給藥后水解為更昔洛韋，生物利用度高;一次口服纈更昔洛韋900 mg與靜脈使用5 mg/kg更昔洛韋的暴露水平相當，其生物利用度是口服更昔洛韋的8倍，每日1次給藥，使用方便且安全，適合較長時間的預防或治療，可提高患者治療的依從性，且耐藥發生率很低。目前，已有臨床醫師將纈更昔洛韋作為抗CMV的一線防治藥物。

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