大劑量甲氨蝶呤治療成人骨肉瘤的血藥濃度監測分析

湯麗娜，岳 娟，林 峰

(上海交通大學附屬第六人民醫院，上海200233)

目前，大劑量甲氨蝶呤(MTX)配合甲酰四氫葉酸(CF)解救是骨肉瘤化療中最重要的方案之一。由于MTX在患者體內的代謝過程尚不完全清楚，因此，有必要對骨肉瘤大劑量MTX化療影響血藥濃度的因素行進一步研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2002年8月～2007年12月住院的骨肉瘤患者55例，男34例、女21例，年齡30～67歲，中位年齡36.4歲，均經病理或細胞學檢查確診。化療前要求患者KPS≥60分，白細胞＞4.0×109/L，血小板＞120×109/L，肝腎功能正常，心電圖正常。1.2 方法 MTX 6～8.0 g/m2，d1靜滴6 h。用后12 h CF解救，15 mg靜注，每3 h 1次，共8次;15 mg肌注，每6 h 1次，共6次，具體解救次數根據MTX血藥濃度監測結果而定。MTX治療期間補液3 000 ml/d，堿化尿液，保肝和補充維生素，并每天監測血常規、肝腎功能、尿pH值共3 d。于開始靜脈滴注 MTX 后 0、24、48、72 h 采集靜脈血 1 ml，離心后取血清以備檢測。測定儀器為IC-8A系列高效液相色譜儀，具體方法見文獻［1］。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0軟件;計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗;生存時間采用Kaplan-Meier檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血藥濃度分析 選取符合MTX 6～8 g/m2化療患者55例，共進行96例次的MTX化療。測得96例次血藥濃度0 h值為(493.14 ±119.43)μmol/L，最小值為 244.31 μmol/L，最大值為929.68 μmol/L。24 h血藥濃度為(6.11 ±5.59)μmol/L，最小值為0.73 μmol/L，最大值為 28.24 μmol/L。血藥濃度差異不但存在于個體之間，也存在于不同時間之間。

2.2 年齡、性別、劑量與血藥濃度的關系 患者不同年齡、性別0 h血藥濃度和24 h血藥濃度無明顯統計上差異。使用8 g/m2MTX時，患者血峰濃度及24 h血藥濃度分別為(505.83 ±96.35)、(5.36 ±4.29)μmol/L，使用 6 g/m2時分別為(332.60 ±200.47)、(5.15 ±6.25)μmol/L，不同劑量的患者血峰濃度有統計學差異(P=0.03)。

2.3 不良反應 55例有22例次出現24 h和(或)48 h血藥濃度高于安全值，安全值定義為血藥濃度24 h≤10 μmol/L，48 h≤1 μmol/L，72 h≤0.1 μmol/L。當患者用大劑量MTX化療后，若24 h和(或)48 h血藥濃度高于安全值，其不良反應發生率明顯高于血藥濃度正常的患者。在血藥濃度高于安全值的22例次中，有4例24、48 h兩時段血藥濃度均高于安全值，均發生了嚴重不良反應，包括Ⅳ度骨髓抑制、Ⅳ度口腔潰瘍和皮疹。肝功能損傷的發生率與24、48 h血藥濃度高低無關，但肝功能損傷的級別與0 h濃度有關，影響系數為0.002。

3 討論

研究表明，大劑量MTX與腫瘤細胞殺傷反應之間存在陡峭的量—效曲線，化療藥物增加1倍，殺傷的腫瘤細胞數量增加一個指數級或更多［2］。MTX藥代動力學還存在很多未知因素，如年齡、性別對藥物代謝的影響等。Gaetano等［3］分析了336例骨肉瘤患者MTX治療后血峰濃度情況發現，年齡和性別對平均血峰濃度無影響，劑量是影響平均血峰濃度的關鍵因素。本研究分析了使用6 g/m2及8 g/m2MTX化療的患者0、24 h血藥濃度情況，顯示不同劑量的患者血峰濃度存在明顯差異。同時我們還發現，雖然給藥劑量的大小與血峰濃度的高低有關，但對24 h血藥濃度無影響，提示血峰濃度高者對MTX的排泄也快，與文獻［4，5］報道相一致。

大劑量MTX治療骨肉瘤在提高療效的同時，化療不良反應也隨之增加，文獻報道大劑量MTX的化療致死率接近 6%［6］。Nirenberg 等［7］指出，MTX 的濃度如24 h＞10 μmol/L、48 h＞1 μmol/L、72 h＞0.1μmol/L，有可能出現不可逆的不良反應。因此，在大劑量MTX化療過程中應采取一些必要措施以盡可能減少不良反應的發生。CF解救是降低大劑量MTX不良反應的重要手段。我們在大劑量MTX靜滴結束后12 h開始分次給予CF解救，CF用量一般為MTX總量的3%～5%。MTX用藥后開始對其血藥濃度進行監測，若用藥后24、48、72 h血藥濃度大于安全值，我們將增加CF的解救次數。化療開始后連續3 d進行充分水化，保證每天尿量＞3 000 ml，使尿pH＞7.0，防止MTX及其代謝產物以結晶形式阻塞腎小管。本研究中96例次6～8 g/m2MTX化療的患者中，有22例次出現24 h和(或)48 h血藥濃度高于安全值，與24、48 h血藥濃度均低于安全值的患者相比，肝功能損害級別增加，提示曾有肝功能損害的患者在以后的化療中不宜再增加MTX劑量。

［1］崔練，何怡青，劉鹥雯，等.改良反相高效液相色譜法監測血清中甲氨喋呤濃度及臨床應用［J］.檢驗醫學，2006，21(5):445-448.

［2］劉紅，張怡，孔佩艷.大劑量甲氨蝶呤聯合化療治療非霍杰金淋巴瘤療效分析［J］.重慶醫學，2003，32(10):1298-1299.

［3］Gaetano B，Loretta L，Alessandra L，et al.No correlation between methotrexate serum level and histologic response in the pre-operative treatment of extremity osteosarcoma［J］.Anti Cancer Drugs，2006，17(4):411-415.

［4］李熙民，張婉琴，孔令琪，等.甲氨蝶呤不同給藥劑量血藥濃度測定［J］.上海第一醫學院學報，1978，7(6):407-410，

［5］Cano JP，Aubert C，Rigault JP，et al.Advantages and Limitations of Pharmacokinetic studies in the rationalization of anticancer therapy:MTX and 5-Fu［J］.Cancer Treat Rep，1981，65(3):33-42.

［6］蔣知節，張志玉，黃煌淵，等.骨腫瘤［M］//湯釗猷.現代腫瘤學.上海:上海醫科大學出版社，2000:1369-1370.

［7］Nirenberg A，Mosende C，Mehta BM，etal.High-dosemethotrexate with citrovorum factor rescue:Predictive value of serum mehotrexate concentrations and correctivemeasure to avert toxicity［J］.Cancer Treat Rap，1977，61(5):779-783.