缺血性腦卒中臨床研究回顧2010

孫奉輝，于逢春*，胡文立

(1北京市海淀醫院，北京100080;2首都醫科大學附屬北京朝陽醫院)

近10 a來，隨著循證醫學的興起和對腦血管病臨床研究投入的加大，腦血管病研究領域的大型隨機臨床試驗也越來越多，這些研究結果的發表，對指導臨床實踐起到了不可估量的作用。現就2010年缺血性腦卒中救治領域中的一些臨床研究作一回顧。

1 缺血性卒中急性期治療

2010年發表于《Lancet》雜志上有關靜脈溶栓的匯總分析為4.5 h的溶栓治療提供了循證醫學的一級證據［1］。結果顯示，改良Rankin評分(mRS)、治療病死率、聯合終點和顱內出血并發癥，都是以270min(即4.5 h)為截斷點。因此，基于臨床和CT平掃選擇的缺血性卒中患者，在發病4.5 h內可以從重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療中獲益。匯總分析的結果提示，為達到治療獲益最大化，應該采取所有努力以縮短啟動治療的延誤。該分析還首次證實，發病超過4.5 h，溶栓治療危害超過獲益。

2 缺血性卒中的預防

2.1 抗血小板聚集治療 近年來，關于抗血小板聚集藥物預防卒中的臨床試驗或薈萃分析強調了早期聯合應用和長期應用的重要性。2010年缺血性卒中和短暫性腦缺血發作(TIA)24 h內早期應用阿司匹林和緩釋雙嘧達莫隨機雙盲對照試驗(EARLY)顯示，小卒中/TIA后24 h內早期使用阿司匹林+緩釋雙嘧達莫有降低血管事件風險的趨勢［2］。2010年《Lancet》發表的聯合快速評估以預防早期復發研究(FASTER)和EARLY分析表明［2］:卒中后24 h內早期聯合治療預防卒中顯著優于阿司匹林單藥治療。2010年的氯吡格雷聯合阿司匹林與單用阿司匹林對于有大動脈狹窄和微栓子信號的急性卒中或TIA患者減少梗死的療效比較研究(CLAIR)［3］顯示，氯吡格雷聯合阿司匹林治療組，治療第2天腦動脈系統微栓子(MES)的陽性率顯著降低達42%，治療7 d，進一步降低MES陽性率達54.4%，均明顯優于單用阿司匹林組。2008年，全球最大的卒中二級預防研究—卒中二級預防有效性試驗(PROFESS)［4］研究發現，雙嘧達莫緩釋劑聯合阿司匹林與氯吡格雷(75mg/d)最終的卒中復發風險基本一致，但氯吡格雷更加安全，因為其出血性卒中發生率(0.4%)僅為雙嘧達莫緩釋劑聯合阿司匹林的1/2(0.8%)。因此2010年《Lancet》最新薈萃分析［5］:氯吡格雷降低缺血性事件相對危險高達22%，顯著優于阿司匹林(13%)。另外，2008年發表的西洛他唑與阿司匹林在缺血性卒中二級預防中的應用研究顯示，對中國缺血性卒中二級預防患者，西洛他唑至少與阿司匹林同樣有效，而出血更少。2010年發表的雙盲CSPS-2研究納入2 757例非心源性卒中患者，結果顯示在日本患者中，西洛他唑組卒中發生低于阿司匹林組，其中嚴重出血并發癥(顱內出血或需要住院的其他出血)明顯少于阿司匹林組［6］。雖然目前證據已經顯示西洛他唑優于阿司匹林，但是該藥物的不良反應較多，而且發生率較高，如頭痛高達23.4%，可能會限制其臨床的廣泛使用。

2.2 高血壓治療 盎格魯—斯堪地那維亞心臟結果試驗—降壓分支(ASCOT-BPLA)［7］試驗是一項比較β受體阻滯劑(阿替洛爾)與鈣離子通道阻滯劑(氨氯地平)的大型隨機試驗，該研究結果表明，與阿替洛爾比較，氨氯地平為基礎的治療方案在預防卒中、冠脈事件方面的作用比單純根據平均血壓降低所預期的作用更強。因此，在降壓的幅度之外，如何能更有效地減少卒中的發生，成為近期學術探討的熱點。2010年對ASCOT-BPLA進行了回顧分析性分析［8］，認為阿替洛爾組與氨氯地平組對同一患者變異性的影響是相反的，且這種作用不受平均血壓影響;氨氯地平組降低事件率不能完全由平均血壓或其他危險因素的變化來解釋，但可以用藥物對隨診間平均收縮壓(SBP)的變異性的影響來解釋;平均血壓控制良好，但SBP變異性很高的患者發生卒中的風險比SBP變異性較低的患者高5倍。同年，Rothwell等［9］提出，平均血壓具有一定的局限性，血壓的不穩定性和變異性與心腦血管事件也密切相關。英國TIA阿司匹林研究(UK-TIA)、歐洲卒中預防研究(ESPS-1)、荷蘭TIA等研究均顯示，收縮壓變異性(SBP-SD)越大，卒中風險越高。研究者認為，相對于血壓平均值，血壓變異性(BPV)具有更強的卒中和冠脈事件風險預測價值，尤其是對于輕中度高血壓患者。這種預測效應在卒中一級預防和卒中二級預防都是成立的［8］。因此，在整個2010年的各種心腦血管疾病的大型國際學術會議上，各國專家對血壓變異性進行了廣泛而深入地探討，并提出BPV將成為高血壓治療的下一個重要目標。不同降壓藥物對BPV影響決定心血管事件獲益的差異，這對于我們在臨床當中選擇何種降壓藥物來預防卒中提供了重要的依據［10］。

2.3 降脂治療 他汀治療不但能夠降低卒中復發的風險，還能夠改善卒中患者的預后。他汀治療改善卒中患者預后具有多種不同機制，包括改善側枝循環、提高血流、直接神經保護作用、穩定血管斑塊、誘導新血管生成、促進神經重塑和突觸形成等。盡管他汀治療能夠降低卒中復發風險，改善卒中患者的預后，但是肝功能受損被認為是他汀藥物的主要毒副作用。2010年《Lancet》發表的希臘阿托伐他汀和冠心病評估研究帶來了令人興奮的結果，入選該研究中437名冠心病合并輕中度肝功能異常的患者，其中治療組227例患者接受他汀治療(平均24mg/d)，對照組210例患者未接受他汀治療;結果治療組的肝酶水平降低，而對照組肝酶水平反而升高。因此，他汀治療能夠改善輕中度肝酶升高患者的肝功能，《Lancet》發表的同期述評認為他汀治療安全，無需監測肝功能。

2.4 管理動脈粥樣硬化 2010年Spence等［11］在卒中預防—動脈粥樣硬化研究中心(SPARC)中提出了卒中治療的新觀念:他提出卒中的治療應從治療危險因素轉變到管理血管動脈粥樣硬化管理的模式上來。同年，Spence等［12］的另一項研究結果顯示，2003年之前，檢測到微栓子的患者的比例是12.6%，而2003年之后是3.7%;在2003年之前，發生卒中、死亡和心肌梗死的患者的比例是17.6%，而2003年之后是5.6%，差異均具有統計學意義。這進一步說明管理動脈粥樣硬化對于卒中治療的重要性。

2.5 頸動脈狹窄患者的非藥物治療 頸動脈狹窄的非藥物治療一直是爭論不休的問題，傳統的治療方式一直是頸動脈內膜剝脫術(CEA)，之后出現了頸動脈成形和支架術(CAS)。由于循證醫學證據的問題，指南一直推薦CEA是頸動脈狹窄的標準治療，CAS一直沒有獲得指南的一級推薦。2010年《NEJM》發表了頸動脈血管再通內膜剝脫術與支架比較研究(CREST)的結果［13］。在此之前，頸動脈支架試驗選擇的對象都是外科高危人群。CREST研究第一次采用非外科高危人群，比過去做的頸動脈支架試驗更加意義重大。采用了前瞻、多中心、隨機對照試驗、盲法判定，即開放的盲法試驗。結果發現，兩組主要終點無統計學差異，CEA和CAS有相同的凈預后;盡管各自風險不同，但CAS有較低的心肌梗死發生率，CEA有較低的卒中風險;年輕患者(70歲以下)接受CAS獲益更多;年長患者(70歲及以上)接受CEA獲益更多。在有經驗的中心，CEA和CAS可有更低的圍手術期并發癥，有更好的預后。事實證明，在新版指南中，CAS在二級預防的地位明顯提高。綜合幾個隨機對照試驗，對于癥狀性患者，CEA的短期療效優于CAS，但是中期療效兩者無統計學差異，長期療效二者可能有相同的臨床預后。

3 小結

與2009年相比，2010年的缺血性腦卒中臨床研究有了新的突破與進展，隨之2011年美國缺血性卒中/TIA卒中預防指南進行了更新。根據這些臨床研究，缺血性腦卒中急性期的救治及二級預防有了新的詢證醫學依據，對于指導臨床實踐意義重大。我們期待著2011年有更多的臨床試驗的研究結果發表。

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