2011年美國腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南解讀

王姝梅，張曉丹，秦 偉，胡文立

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院，北京100020)

美國心臟協(xié)會(AHA)/美國卒中協(xié)會(ASA)新近發(fā)表的最新腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)二級預防指南，是由美國麻省總醫(yī)院腦卒中服務中心主任Furie博士及18名專家組成的編寫委員會制定，目的是為臨床醫(yī)生預防缺血性腦卒中和TIA幸存者腦卒中再發(fā)提供最新的循證建議。指南內容涵蓋了腦卒中和TIA二級預防的各個方面，包括TIA的定義及缺血性腦卒中的分型、危險因素的控制、動脈粥樣硬化疾病的介入治療、心源性腦卒中的抗栓治療、非心源性腦卒中抗血小板藥物的應用、特殊情況下腦卒中再發(fā)的預防，及指南的特殊實施方法和在高危人群中的應用等。較之以前的指南，新指南最大的進步就是提倡個體化治療，所有建議均強調針對個體患者選擇恰當?shù)念A防性治療措施［1，2］。

1 TIA的定義及缺血性腦卒中的分型

1.1 TIA的定義 關于TIA癥狀持續(xù)時間，傳統(tǒng)定義認為不超過24 h，近些年認為應小于1 h。新指南則認為有無組織學損害才是診斷TIA的惟一依據(jù)，將TIA定義為:腦脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血引起的、未伴發(fā)急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙。并沒有提及TIA的癥狀持續(xù)時間。

1.2 缺血性腦卒中的分型 新指南依然沿用傳統(tǒng)的TOAST分型，將缺血性腦卒中依照臨床表現(xiàn)，影像學資料，及相關血管檢查分為:大動脈粥樣硬化型、心源型、小動脈閉塞型、其他原因和病因不明型，5型。

2 危險因素的控制

2.1 高血壓 降壓治療需遵循個體化原則，建議根據(jù)藥物特性、作用機制、患者特點，選擇恰當?shù)闹委煼桨?Ⅱa類;B級證據(jù))，是指南的新增意見［1，2］。新指南根據(jù)心臟轉歸預防評價研究(HOPE)、培哚普利預防復發(fā)性腦卒中研究(PROGRESS)及降壓與腦卒中二級預防關系研究的匯總分析結果建議:無論既往有無高血壓，降壓治療均能降低各類腦卒中的復發(fā)率(Ⅱa類;B級證據(jù))，推薦在發(fā)病24 h后給予降壓治療(Ⅰ類;A級證據(jù))。血壓平均降低10/5 mmHg，即可降低腦卒中的發(fā)病風險(Ⅱa類;B級證據(jù))［1，2］。新指南推薦應用高血壓預防、檢測、評價和治療聯(lián)合委員會第7次報告(JNC－7)的標準和建議，規(guī)定正常血壓值為:＜120/80 mmHg(Ⅱa類;B級證據(jù))，并強調改變生活方式對控制血壓的重要性，建議減輕體質量、增加活動、限制飲酒和合理飲食(Ⅱa類;C級證據(jù))［1，2］。此外，新指南還總結了荷蘭 TIA 試驗、卒中后抗高血壓治療試驗(PATS)和HOPE、PROGRESS一系列試驗的薈萃分析結果，認為利尿藥或利尿藥與血管緊張素轉換酶抑制藥聯(lián)用可預防腦卒中復發(fā)(Ⅰ類;A級證據(jù))［1，2］。

2.2 糖尿病 糖尿病是腦卒中發(fā)生的獨立危險因素，新指南仍沿用現(xiàn)行的血糖和血壓管理指南，建議糖基化血紅蛋白水平≤7%，目標血壓 ＜130/80 mmHg(Ⅰ類;B 級證據(jù))［1，2］。

2.3 血脂 強化降脂預防腦卒中研究(SPARCL)結果顯示，他汀類藥物對腦卒中及冠心病具有雙重預防效果。因此新指南建議無冠心病史或LDL－C≥100 mg/dl(2.6 mmol/L)的動脈粥樣硬化型腦卒中患者適當給予他汀類藥物治療(Ⅰ類;B級證據(jù))，將LDL－C降低50%或使目標LDL－C＜70 mg/dl(1.8 mmol/L)獲益最大(Ⅱa 類;B 級證據(jù))［1，2］。有冠心病史的缺血型腦卒中或TIA患者，如果膽固醇高，新指南建議參照全美膽固醇教育計劃關于成人高膽固醇檢測、評價和治療專家組第三次報告處理:改變生活方式、改變飲食和用藥(Ⅰ類;A 級證據(jù))［1，2］。此外，退伍軍人高密度脂蛋白干預試驗證實HDL－C＜40 mg/dl的患者，給予煙酸或吉非貝齊治療可降低腦血管事件的再發(fā)率，因此新指南規(guī)定如果患者HDL－C低，可給予煙酸或吉非貝齊治療(Ⅱb類;B級證據(jù))［1，2］。

2.4 吸煙 吸煙或被動吸煙均可增加心腦血管病的患病風險。新指南建議有吸煙史的腦卒中或TIA患者戒煙(Ⅰ類;C級證據(jù))，戒煙途徑包括勸說、尼古丁產(chǎn)品替代和口服戒煙藥(Ⅰ類;A級證據(jù))。同時應盡量避免被動吸煙(Ⅱa類;C級證據(jù))［1，2］。

2.5 飲酒 研究發(fā)現(xiàn)，大量飲酒增加卒中風險，可導致酒精誘發(fā)性高血壓、血液的高凝狀態(tài)、心梗后房顫、胰島素抵抗及代謝綜合征［3］。新指南參考美國預防服務專責小組的意見，建議杜絕或減少酗酒者的飲酒量(Ⅰ類;C級證據(jù))，輕到中度飲酒(男性不超過1杯)可能無危險，但不建議非飲酒者飲酒(Ⅱb 類;B 級證據(jù))［1，2］。

2.6 體力活動 研究發(fā)現(xiàn)，保持適度運動可使腦卒中發(fā)病率降低20%，高活動量可使腦卒中發(fā)病率降低27%［3］。新指南提倡運動鍛煉(Ⅱb 類;C 級證據(jù))［1，2］。

2.7 代謝綜合征 新指南首次把代謝綜合征列為腦卒中二級預防需要控制的危險因素，腦梗死患者中具有代謝綜合征者達40%～50%。華法林和阿司匹林在顱內疾病應用試驗(WASID)證實，代謝綜合征可使糖尿病、心血管病及其他原因的死亡風險增加。通過改善生活方式，減輕體質量可以提高胰島素敏感性、改善代謝綜合征的各種異常指標(Ⅰ類;C級證據(jù))。目前尚無有關代謝綜合征患者腦卒中一級和二級預防的相關研究，在這些研究沒有完成之前，代謝綜合征患者的二級預防標準，需參照非代謝綜合征患者的相應指南( Ⅰ類;A 級證據(jù))［1，2］。

3 大動脈粥樣硬化型腦卒中患者介入治療建議

3.1 癥狀性顱外頸動脈病變 根據(jù)歐洲頸動脈外科試驗(ECST)、北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗(NASCET)、退伍軍人管理合作研究(VACS)的試驗結果，頸內動脈狹窄程度非侵襲性影像檢查＞70%的有癥狀患者，CEA加藥物治療效果優(yōu)于單純的藥物治療(Ⅰ類;A級證據(jù))。對于狹窄程度50%～69%的有癥狀患者治療方法的選擇尚存在爭論。圍手術期合并癥的發(fā)病率和病死率均＜6%的患者，建議使用CEA(Ⅰ類;B級證據(jù))。CEA的最佳手術時期尚存在爭論，公認的時間為2～6周，最新研究結果為年齡＞75歲的男性患者在發(fā)病兩周之內進行CEA獲益最大(Ⅱa類;B級證據(jù))［1，2］。相較于 CEA，CAS 的創(chuàng)傷小、痛苦少、恢復快，但是它的持久性還沒得到證實。CAS主要用于開放性動脈內膜剝脫術有高風險的患者(Ⅰ類;B級證據(jù))［1，2］。目前尚未有研究證明EC/IC旁路手術可使頸動脈閉塞或遠端分支狹窄的患者獲益。因此新指南不推薦進行EC/IC旁路手術(Ⅲ類;A級證據(jù))［1，2］。新指南認為最佳藥物療法適用于所有頸動脈狹窄的患者，推薦手術聯(lián)合藥物的治療方案(Ⅰ類;B級證據(jù))［1，2］。

3.2 顱外椎基底動脈病變 系統(tǒng)性回顧分析顯示，癥狀性椎動脈狹窄患者在出現(xiàn)癥狀后7 d再發(fā)腦卒中的風險率高于癥狀性頸動脈狹窄患者。由于手術治療的高病死率，藥物治療一直是此類疾病的主要治療方式(Ⅰ類;B級證據(jù))。當藥物治療效果差時，可以考慮血管重建術(Ⅱb 類;C 級證據(jù))［1，2］。

3.3 顱內動脈粥樣硬化 WASID試驗發(fā)現(xiàn)，治療癥狀性顱內動脈粥樣硬化，使用華法令可增加出血風險［3］，因此指南推薦使用阿司匹林(Ⅰ類;B級證據(jù))。基于安全性和有效性，新指南阿司匹林的推薦劑量為50～325 mg/d(Ⅰ類;B級證據(jù))。根據(jù)WASID試驗數(shù)據(jù)析因分析的結果，新指南認為，長期維持BP＜140/90 mmHg和總膽固醇水平＜200 mg/d，可能降低腦卒中的復發(fā)率(Ⅱb類;B級證據(jù))。顱內血管重建和支架植入術，相關試驗仍處于進行階段，新指南對此類手術的應用并未給出明確建議(Ⅱb類;C級證據(jù))。有關旁路手術的研究分析已經(jīng)證實其療效遠遠差于藥物治療，新指南棄用了這類手術(Ⅲ類;B 級證據(jù))［1，2］。

3.4 心源性腦栓塞的治療 對于心源性腦栓塞的治療建議，新指南并沒有太大變動，只是最新研究表明阿司匹林和氯吡咯雷聯(lián)用增加出血風險，因此對于具有華法令有禁忌證的患者，新指南不推薦阿司匹林和氯吡咯雷聯(lián)用［4］。大量試驗已證實華法令預防心源性腦卒中的絕對優(yōu)勢。房顫患者預防腦卒中，口服抗凝藥的最佳用量為INR維持在2～3(Ⅰ類;A級證據(jù))，INR＜2時，抗凝藥效果顯著下降，INR增加出血風險也相應增加。MATCH試驗、FASTER試驗發(fā)現(xiàn)氯吡格雷+阿司匹林與氯吡格雷單藥治療相比，出血的風險加倍(1.3%∶2.6%)，所以新指南不推薦兩種藥物聯(lián)用(Ⅲ類;B級證據(jù))。心源性腦卒中患者當暫停口服抗凝藥時，腦卒中再發(fā)的風險會增加，新指南建議給予橋接治療，即皮下注射低分子量肝素(Ⅱa 類;C 級證據(jù))［3，5］。急性心肌梗死及梗死后附壁血栓、擴張性心肌病、風濕性二尖瓣病變和使用人工瓣膜者亦應使用抗凝治療，INR目標值為2.5(Ⅰ類;B級證據(jù))。而二尖瓣脫垂、鈣化或主動脈瓣病不能使用抗凝治療的患者推薦使用阿司匹林(Ⅱb類;C 級證據(jù))［1，2］。

3.5 非心源性栓塞性卒中或TIA抗栓治療 抗血小板藥物，舊指南平行推薦阿司匹林和氯吡咯雷，新指南惟一I/A類推薦阿司匹林。同時把阿司匹林聯(lián)用緩釋雙嘧達莫的推薦級別由Ⅱ/A類升至Ⅰ/B類［4］。新指南不推薦阿司匹林和氯吡咯雷聯(lián)用(Ⅲ類;A級證據(jù))。ESPRIT的研究結果顯示，阿司匹林和雙嘧達莫聯(lián)合應用可使主要終點事件的發(fā)生率降低20%，絕對危險逐年遞減1%。該研究結果使阿司匹林聯(lián)用緩釋雙嘧達莫的推薦級別由Ⅱ/A類升至Ⅰ/B類。

4 其他特殊情況的腦卒中

4.1 Fabry病 新指南首次提到Fabry病，對于此類疾病所致的缺血性腦卒中或TIA患者，指南指出腦卒中二級預防所有措施均適用，同時推薦給予α－半乳糖苷酶替代療法(Ⅰ類;B 級證據(jù))［1，2］。

4.2 女性卒中 血栓栓塞風險高的妊娠期缺血性腦卒中或TIA患者，在妊娠期間可給予皮下普通或低分子肝素注射治療，但需監(jiān)測APTT及抗Xa因子，視情況調整肝素用量。可使用普通肝素/低分子肝素治療直到第13周，隨后使用華法令直到妊娠終末3個月，然后重新使用普通肝素/低分子肝素直到分娩。若不存在高危血栓栓塞風險，可以考慮在妊娠前3個月使用普通肝素/低分子肝素，在隨后的妊娠期間使用低劑量阿司匹林(Ⅱb類;C級證據(jù))，此外，新指南仍不推薦對女性患者進行絕經(jīng)后激素替代治療(Ⅲ類;A級證據(jù))［1，2］。

4.3 顱內出血后抗凝劑的使用 新指南對顱內出血后抗凝劑的使用提出了更明確的建議，顱內出血后是否應再次使用抗凝劑取決于隨后發(fā)生血栓栓塞、腦出血復發(fā)的風險和患者的總體狀況。對于腦梗死發(fā)生風險相對較低和淀粉樣血管病風險較高的患者或整體神經(jīng)功能非常差的患者，可以考慮使用抗血小板藥物。對于具有較高血栓栓塞風險，應考慮再次使用華法令，腦出血發(fā)生后7～10 d內重新啟用華法令治療是合理的(Ⅱb類;B級證據(jù))。對于肝素相關的卒中后腦出血，新指南推薦使用硫酸精蛋白，使用劑量取決于肝素停止時間(Ⅰ類;B 級證據(jù))［1，2］。

5 新指南的實踐及在高危人群中的應用

新指南還特別關注了其在現(xiàn)實生活中的實踐問題，建議制定具體的實施策略，而對于老年人群、社會經(jīng)濟條件低下者和高風險種族人群不僅腦卒中發(fā)生風險高，而且對指南的遵循也差，新指南更建議制定規(guī)范的防治措施，盡更大的努力去改善其腦卒中的防治工作［1，2］。

［1］Furie KL，Kasner SE，Adams RJ，et al.Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association ［J］.Stroke，2011，42(1):227－276.

［2］Sacco RL，Adams R，Albers G，et al.Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke:co－sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention:the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline［J］.Stroke，2006，37(2):577－617.

［3］Goldstein LB，Adams R，Alberts MJ，et al.Primary prevention of ischemic stroke:a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council:cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group;Cardiovascular Nursing Council;Clinical Cardiology Council;Nutrition，Physical Activity，and Metabolism Council;and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group:the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline［J］.Stroke，2006，37(6):1583－1633.

［4］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2):154－160.

［5］Goldstein LB，Bushnell CD，Adams RJ，et al.Guidelines for the primary prevention of stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association［J］.Stroke，2011，42(2):517－584.