精神分裂癥超高危人群的早期臨床識別

趙靖平 國效峰

精神分裂癥超高危人群的早期臨床識別

趙靖平 國效峰

對有精神分裂癥前驅(qū)期表現(xiàn)的“超高危人群”進(jìn)行早期識別和有效干預(yù)可以預(yù)防精神分裂癥的發(fā)生。目前“超高危人群”臨床識別標(biāo)準(zhǔn)主要綜合了遺傳高危（易感性）與前驅(qū)期綜合征表現(xiàn)及嚴(yán)重程度（即：輕微的和/或短暫的精神病性癥狀與近期大體功能的顯著衰退）。近期研究報(bào)道符合此標(biāo)準(zhǔn)的超高危人群在2年隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)化為精神分裂癥的比例高達(dá)30%～35%。神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)研究顯示“超高危人群”存在認(rèn)知功能損害和腦結(jié)構(gòu)與功能的異常。本文就近年來有關(guān)“超高危人群”的早期臨床識別標(biāo)準(zhǔn)、診斷工具以及生物學(xué)預(yù)警因素的研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行論述。

精神分裂癥 超高危人群 前驅(qū)期

精神分裂癥是終身性疾病，按目前的治療水平，80%左右的患者仍出現(xiàn)慢性衰退并導(dǎo)致終身功能殘疾。因此，研究該病的早期臨床識別與有效干預(yù)的手段和方法有可能改善其不良預(yù)后，減少殘疾和疾病負(fù)擔(dān)。

1 超高危人群的概念

絕大多數(shù)精神分裂癥患者在首次發(fā)病前的一段時(shí)間內(nèi)就已存在感知、思維、言語、行為等多方面的異常（也可稱為“亞臨床狀態(tài)”），這段時(shí)間稱為精神分裂癥前驅(qū)期（prodromal stage），此時(shí)期常見的癥狀包括：猜疑、奇特想法、抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)、易激惹、記憶障礙、注意力不集中、對自我、他人及外界感知的變化以及睡眠障礙、軀體不適等。有前驅(qū)期表現(xiàn)的人群發(fā)展為精神分裂癥的可能較大，這類人群目前被稱為“超高危人群”（ultra-high-risk for psychosis，UHR）。國外對UHR臨床識別標(biāo)準(zhǔn)的研究已進(jìn)行了近20年，其內(nèi)容主要包括遺傳高危（易感性）與前驅(qū)期綜合征表現(xiàn)與嚴(yán)重程度的綜合。有多個(gè)縱向研究使用一些識別標(biāo)準(zhǔn)在普通人群中進(jìn)行精神病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的鑒別研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在超高危人群中未接受干預(yù)者（例如：使用小劑量抗精神藥物治療）在1～2年隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)化精神分裂癥的比例高達(dá)30%～35%。以前僅用于研究的超高危人群的識別標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)逐漸擴(kuò)展并轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，有可能被納入精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊第5版（DSM-5）［1］。

2 UHR的臨床識別

對前驅(qū)期UHR人群的臨床識別主要通過兩種方法，一種是高危因素法，另一種是基本癥狀法。影響較大的臨床識別工具有5個(gè)［2，3］：危險(xiǎn)精神狀態(tài)綜合評價(jià)（Comprehensive Assessment of At Risk Mental States，CAARMS）、前驅(qū)癥狀定式問卷（Structured Interview for Prodromal Symptoms，SIPS）、波恩基本癥狀評定量表（Bonn Scale for the Assessment of Basic Symptoms，BSABS）、精神分裂癥預(yù)測工具—成人版（the Schizophrenia Prediction Instrument-Adult version，SPI-A）和早期識別問卷（the Early Recognition Inventory for retrospective assessment of the onset and course of schizophrenia and other psychosis，ERIraos）。其中CAARMS和SIPS采用高危因素法，BSABS和SPI-A采用基本癥狀法。另外，還有一些常用的篩查工具，如精神病前驅(qū)癥狀篩查量表（a screen for prodromal symptoms of psychosis，PRODscreen）、前驅(qū)狀態(tài)問卷（Prodromal Questionnaire，PQ）、青少年精神病風(fēng)險(xiǎn)問卷（Youth Psychosis at Risk Questionnaire，Y-PARQ）、危險(xiǎn)因素識別、管理和教育項(xiàng)目（Prevention Through Risk Identification，Management and Education，PRIME）篩查問卷修訂版（PRIME Screen-Revised，PS-R）及前驅(qū)綜合征篩查自評問卷（the Self-screen-Prodrome，SPro）等。

2.1 前驅(qū)期癥狀的識別

由于精神分裂癥前驅(qū)期存在的大多數(shù)癥狀是非特征性的，因此要識別前驅(qū)期比較困難?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在疾病發(fā)作前常表現(xiàn)出數(shù)月至數(shù)年（平均為5年）輕度的早期臨床異常表現(xiàn)。這種精神分裂癥的高風(fēng)險(xiǎn)癥候群常被稱作UHR（ultra-high-risk，UHR）、早期前驅(qū)狀態(tài)（early initial prodromal state，EIPS）及臨床高危狀態(tài)（clinical high risk state，CHR）等。在北美常用CHR，歐洲和澳洲常使用UHR。

盡管上述名稱只是提示發(fā)生疾病的可能性，但精神譜系障礙對個(gè)體心理社會(huì)、教育及職業(yè)功能的嚴(yán)重影響使得預(yù)防成為迫切的目標(biāo)。此外，有研究顯示精神病前階段或閾下精神病階段也會(huì)損害個(gè)體的社會(huì)功能和生活質(zhì)量。

UHR個(gè)體常經(jīng)歷幾個(gè)不同階段的進(jìn)展［4］。早期UHR是以比較微弱的自我體驗(yàn)損害為特征，主要包括自我感知、壓力耐受、思維以及社會(huì)和非語言交流的障礙，這些障礙一般很難被別人覺察。另外，還會(huì)出現(xiàn)逐漸明顯的精神分裂癥陰性癥狀，包括社會(huì)隔離、情感表達(dá)能力下降、刻板或簡單思維、古怪行為表現(xiàn)以及個(gè)人衛(wèi)生變差。這些非特異性的癥狀被認(rèn)為是神經(jīng)回路中斷的最早表現(xiàn)，并且可以提前預(yù)報(bào)未來有可能發(fā)展為精神病。晚期UHR以更廣泛的逐漸加重的陽性癥狀為特征，后者一般有一定的嚴(yán)重程度并傾向于精神病性障礙，主要包括未達(dá)到精神病性精神障礙嚴(yán)重程度的不尋常思維內(nèi)容、猜疑、夸大、感知異常和認(rèn)知混亂。

2.2 前驅(qū)期UHR的診斷工具

2.2.1 CAARMS

1996年，澳大利亞的個(gè)人評估和危機(jī)評估服務(wù)（Personal Assessment and Crises Evaluation，PACE）研究小組采用高危因素法，開發(fā)了第1個(gè)早期評定工具CAARMS，并于2005年進(jìn)行了修訂［4］。CAARMS是一個(gè)結(jié)構(gòu)性的診斷訪談工具，包含有前驅(qū)期可能出現(xiàn)的陽性癥狀、陰性癥狀及其他癥狀，主要有思維內(nèi)容障礙、知覺異常、概念瓦解、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、注意和記憶障礙、情感障礙、精力下降、應(yīng)激耐受性下降等8個(gè)方面。對于癥狀的輕重、發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間按0～6級評分，癥狀嚴(yán)重程度按0～2級評分。CAAMRS操作簡便、容易掌握。該研究制定的超高危狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)為：年齡在14～29歲，同時(shí)符合下列一組或多組癥狀。①輕微精神病性癥狀（attenuated psychotic symptoms，APS）組：過去1年中，出現(xiàn)過閾下的或輕微的精神癥狀；至少每月2次或每周1次超過1 h，或每周3～6次少于1 h持續(xù)至少1周，或每月2次到每周1次，每次少于1 h，過去1年中存在，但時(shí)間不超過5年；②短暫間歇精神病性癥狀（brief limited intermittent psychotic symptoms，BLIPS）組：表現(xiàn)出短暫的精神病性癥狀，自然緩解，持續(xù)時(shí)間不超過1周；癥狀頻率每周至少3～6次，每次或每天大于1 h，如每次小于1 h則需持續(xù)1周以上，過去1年中存在，時(shí)間不超過5年；③具有危險(xiǎn)因素特點(diǎn)或狀態(tài)（state and trait risk factor）組：一級親屬有分裂樣人格障礙或精神病，同時(shí)伴有心理社會(huì)功能的明顯下降（功能大體量表評分與上1年相比降低30分）的個(gè)體，持續(xù)時(shí)間至少1月。CAARMS具有良好的判別和預(yù)測效度，符合CAARMS的高危個(gè)體隨訪1～2年內(nèi)的精神病轉(zhuǎn)化率為16%～40%。

2.2.2 SIPS

CARRMS第1版出現(xiàn)后不久，美國耶魯大學(xué)PRIME研究小組，根據(jù)澳大利亞的PACE研究結(jié)果制定了SIPS［2，5］。SIPS是一個(gè)半結(jié)構(gòu)式的訪談工具，包括分裂樣人格障礙清單、精神疾病家族史問卷、大體功能評定量表和3個(gè)前驅(qū)癥狀評價(jià)工具：前驅(qū)癥狀量表（Scale Of Prodromal Symptoms，SOPS）、當(dāng)前精神綜合征問卷（Presence Of Psychotic Syndrome，POPS）、前驅(qū)綜合征標(biāo)準(zhǔn)（the Criteria Of Prodromal Syndromes，COPS）。根據(jù)癥狀的發(fā)生、持續(xù)時(shí)間、頻率、強(qiáng)度、影響和沖突程度來評定癥狀，按0～6級評分。癥狀量表被分成陽性癥狀、陰性癥狀、瓦解癥狀和一般癥狀4個(gè)分量表，但只有陽性癥狀被用于評估是否符合前驅(qū)癥狀標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下1條或以上。①輕微陽性癥狀：在最近1個(gè)月內(nèi)每周至少1次，過去1年內(nèi)出現(xiàn)或惡化；②短暫而局限的間歇性精神病性癥狀：有精神病性癥狀，至少每月1次、每次幾分鐘，但1個(gè)月內(nèi)平均每周4次，每天小于1 h，癥狀出現(xiàn)在最近3個(gè)月內(nèi)；③遺傳危險(xiǎn)性（特征）加衰退表現(xiàn)（狀態(tài)）：一級親屬有精神病性障礙或分裂型人格障礙，加上過去幾年中整體功能下降30%，持續(xù)至少1個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)采用此標(biāo)準(zhǔn)的超高危個(gè)體在隨訪1年內(nèi)的精神病轉(zhuǎn)化率為9%～54%。

2.2.3 BSABS

德國精神分裂癥研究工作網(wǎng)（German Research Network on Schizophrenia，GRNS）發(fā)展了基本癥狀法。GRNS分初始前驅(qū)狀態(tài)早期干預(yù)（early intervention in the initial prodromal state，EIPS）和初始前驅(qū)狀態(tài)（late initial prodromal state，LIPS）兩部分。研究小組后來制定了BSABS［2，6］。BSABS屬于半定式檢查量表，包括92個(gè)條目，分6個(gè)基本癥狀分量表：A+B為動(dòng)力缺乏，C為認(rèn)知障礙，D為普通感覺體驗(yàn)，E為中樞自主神經(jīng)紊亂，F(xiàn)為自我保護(hù)行為。每個(gè)基本癥狀只評有或無。Klosterk¨otter等［6］采用BSABS量表簡明66項(xiàng)版本評定了160例被醫(yī)生認(rèn)為具有發(fā)展為精神分裂癥危險(xiǎn)的受試者，隨訪9.6年發(fā)現(xiàn)：79例發(fā)展為精神分裂癥，基線時(shí)至少1個(gè)基本癥狀陽性預(yù)測值為0.7，缺少基本癥狀的陰性預(yù)測值為0.96；滿足66項(xiàng)條目中10條標(biāo)準(zhǔn)診斷敏感性大于0.25，陽性預(yù)測值大于0.7。根據(jù)上述研究結(jié)果，研究小組將超高危狀態(tài)分兩組，一組符合至少上述10條中的1條癥狀標(biāo)準(zhǔn)，稱EIPS組，一組符合APS和/或BLIPS標(biāo)準(zhǔn)，稱為LIPS組。另外還開發(fā)出BSABS預(yù)測清單，當(dāng)兩個(gè)或以上癥狀存在時(shí)同時(shí)規(guī)定了劃界分。

2.2.4 SPI-A

由德國科隆早期識別研究（Cologne Early Recognition study，CER）小組開發(fā)［7］。SPI-A成為SIPS/CAARMS和陽性與陰性癥狀量表的補(bǔ)充。癥狀在SPI-A評定為嚴(yán)重，在SIPS為中度到重度，在SIPS為嚴(yán)重對應(yīng)PANSS為中度。SPI-A包含6個(gè)分量表：A過度緊張；B情緒的缺損；C+D認(rèn)知障礙；E身體知覺障礙；F感知和運(yùn)動(dòng)障礙。根據(jù)發(fā)生/頻率、強(qiáng)度以及主觀負(fù)擔(dān)、影響等來評定癥狀，按0～6級評分。隨訪研究顯示SPI-A至少有1個(gè)癥狀的超高危個(gè)體在1年內(nèi)27%發(fā)展為精神分裂癥。另外，用于8～18歲年齡段的兒童和青年版本正在制定，版本也包含了來自父母的信息。

2.2.5 ERIraos

來自德國的GRNS研究［2］，它分兩步進(jìn)行評估。首先是17項(xiàng)的結(jié)構(gòu)式篩查問卷清單，其中包括13個(gè)非特異性癥狀，1個(gè)精神病性癥狀和3個(gè)前驅(qū)晚期可能出現(xiàn)的癥狀，以及涉及有關(guān)痛苦、變化程度和發(fā)病危險(xiǎn)因素的問題。達(dá)到評分界值的個(gè)體將被介紹到GRNS早期識別中心完成110個(gè)條目的癥狀清單。這些條目來源于精神分裂癥和其他精神病發(fā)病和病程的回顧評價(jià)（Interview for the Retrospective Assessment of the Onset and course of Schizophrenia and other psychosis，IRAOS）、BSABS、SIPS和CAARMS等，涵蓋睡眠和食欲障礙、個(gè)性改變、行為異常、焦慮和強(qiáng)迫癥狀、思維形式障礙、妄想、異常感覺和運(yùn)動(dòng)障礙。

2.3 不同識別工具間的比較

目前，使用最多的前驅(qū)狀態(tài)的診斷工具基于基本癥狀法，如SIPS和CARRMS，這些標(biāo)準(zhǔn)對精神分裂癥具有一定的預(yù)測價(jià)值。但是這些預(yù)測需要較長的時(shí)間，針對高度選擇性樣本（尋求幫助的青少年，不用于一般人群）。上述工具對于將來會(huì)發(fā)展為精神分裂癥的超高危個(gè)體，按最理想的結(jié)果推算也只能識別其中1/4。SIPS和CARRMS雖然較為相似，但是按它們各自的標(biāo)準(zhǔn)，CAARMS中屬于APS組，在SIPS中可能為BLIPS組，而CAARM認(rèn)定為BLIPS組，SIPS可能診斷為精神障礙。因此，使用不同工具的研究結(jié)果可能無法比較。當(dāng)前的篩查工具都是在驗(yàn)證階段，還不能廣泛使用。使用簡單的是與否的回答漏掉了很多有用信息，如癥狀的嚴(yán)重程度、發(fā)作的頻率等。作為篩查工具敏感性特別重要，但是用于一般人群特異性又非常低。通過基本癥狀法來識別目前還處于前驅(qū)期階段、將來會(huì)發(fā)展為精神分裂癥的個(gè)體，就好像通過腳的大小來推測身高一樣，有時(shí)并不可靠?；景Y狀之外的癥狀可能也有很好的預(yù)測價(jià)值，如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)陰性癥狀預(yù)測精神分裂癥的價(jià)值高于陽性癥狀。但當(dāng)前所有工具陰性癥狀的預(yù)測價(jià)值被低估了。

3 UHR的早期生物學(xué)預(yù)警因素

精神分裂癥被認(rèn)為是一種神經(jīng)發(fā)育性障礙，在前驅(qū)期就可能存在某些腦結(jié)構(gòu)和功能異常改變，已有的研究主要集中在UHR腦影像和神經(jīng)認(rèn)知功能方面。

3.1 腦影像研究

目前許多研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥UHR存在額葉和內(nèi)側(cè)顳葉、前扣帶回皮質(zhì)以及顳上回等腦區(qū)異常［8-10］。這些異常的腦區(qū)在疾病發(fā)生之前已經(jīng)形成，而某些事件（例如強(qiáng)烈或持續(xù)的應(yīng)激或其他的環(huán)境因素）可能會(huì)加重這些異常。此外，這些異常還可能標(biāo)志疾病的發(fā)生。①內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)：目前大部分研究主要聚焦于顳葉皮層，特別是海馬。比較一致的發(fā)現(xiàn)是UHR雙側(cè)海馬體積減小，最近的研究顯示體積減小主要是海馬的體尾部。②顳上回：顳上回同樣是UHR研究的關(guān)鍵區(qū)域。已有的研究顯示UHR顳上回體積顯著小于正常對照，而且其皮層厚度隨精神疾病的發(fā)展會(huì)進(jìn)行性減少。③額葉皮質(zhì)：UHR額葉區(qū)域的一些結(jié)構(gòu)異常，特別是前額葉皮層，包括背外側(cè)、內(nèi)側(cè)PFC和前扣帶回。幾項(xiàng)研究顯示UHR扣帶回灰質(zhì)較正常對照減少，而且常伴隨左側(cè)扣帶旁溝發(fā)育不良和左扣帶溝中斷。④其他腦區(qū)：邊緣系統(tǒng)（例如島葉皮質(zhì)和杏仁核）存在形態(tài)學(xué)異常。透明隔出現(xiàn)肉眼可辨的體積增大，以及視間橋長度縮小等。

3.2 認(rèn)知功能研究

UHR認(rèn)知缺陷表現(xiàn)為基本認(rèn)知和社會(huì)認(rèn)知均存在缺陷［11，12］。①基本認(rèn)知：大量研究顯示精神分裂癥在出現(xiàn)明顯的精神病性癥狀以前，就已經(jīng)存在認(rèn)知功能的損害，包括疾病的前驅(qū)期和超高危個(gè)體，疾病發(fā)作時(shí)可能會(huì)進(jìn)一步加重?？偨Y(jié)已有的研究，UHR認(rèn)知損害的領(lǐng)域有：持續(xù)記憶、工作記憶、處理速度、執(zhí)行功能以及語言學(xué)習(xí)與記憶。而且UHR上述認(rèn)知功能差于健康對照，而優(yōu)于達(dá)到精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體。②社會(huì)認(rèn)知：UHR社會(huì)認(rèn)知也存在缺陷［12］，如研究發(fā)現(xiàn)在尋求治療的超高危青少年中，25%的人報(bào)告有情感識別困難。與基本認(rèn)知類似，這種情感識別困難、情感處理過程的缺陷在出現(xiàn)明顯的精神癥狀以前已經(jīng)存在多年。

3.3 UHR的其他預(yù)警指標(biāo)

主要是神經(jīng)生理學(xué)方面的研究，主要包括P300振幅和潛伏期的改變以及P50和N100抑制和失匹配負(fù)波［13］。其他領(lǐng)域的研究包括嗅覺、眼動(dòng)追蹤及皮質(zhì)醇水平的失調(diào)［14，15］。在精神分裂癥內(nèi)表型、風(fēng)險(xiǎn)因子和生物預(yù)測指標(biāo)中，目前還缺乏超高危樣本的遺傳學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)軟體征以及輕微的生理異常方面的研究數(shù)據(jù)。

總的來說，盡管有越來越多的關(guān)于精神分裂癥超高危個(gè)體的研究，但關(guān)于特定因子對處于風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)個(gè)體的影響方面的信息還是相當(dāng)有限，不僅研究的樣本較小且樣本是異質(zhì)性的。迄今為止，多數(shù)研究集中在腦功能和認(rèn)知損害以及神經(jīng)解剖異常。但目前真正精神病風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局預(yù)測缺乏有效的指標(biāo)，嚴(yán)重影響了對高危個(gè)體進(jìn)行干預(yù)時(shí)機(jī)和方式的選擇以及停止干預(yù)的恰當(dāng)時(shí)機(jī)的選擇。鑒于精神疾病可能存在異質(zhì)性群體，未來的研究應(yīng)該有足夠大的樣本，并對其進(jìn)行足夠長時(shí)間的隨訪，這些病人可因表現(xiàn)或結(jié)局的不同而歸入不同的亞組進(jìn)行隨訪研究。

4 小結(jié)

對有精神分裂癥前驅(qū)期表現(xiàn)的UHR進(jìn)行早期識別和有效干預(yù)可以預(yù)防這些個(gè)體轉(zhuǎn)化為精神分裂癥。目前在UHR早期臨床識別標(biāo)準(zhǔn)與診斷工具以及生物學(xué)預(yù)警因素方面取得了一些進(jìn)展。僅用于研究的UHR標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)逐漸擴(kuò)展并轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。但是我們也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識這些標(biāo)準(zhǔn)可靠性不高，對真正精神病風(fēng)險(xiǎn)和結(jié)局預(yù)測仍缺乏有效的指標(biāo)。未來應(yīng)該進(jìn)行大樣本、長時(shí)間隨訪研究，預(yù)測指標(biāo)不僅包含遺傳高危（易感性）與前驅(qū)期綜合征，還應(yīng)當(dāng)考慮神經(jīng)系統(tǒng)軟體征及生物學(xué)預(yù)警指標(biāo)。

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Early clinical detection of persons at ultra-high-risk of schizophrenia

Jing Ping ZHAO*，Xiao Feng GUO
Institute of Mental Health，the Second Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，410011，China
*Correspondence:zhaojingpingcsu@163.com

Early identification and treatment of individuals with ultra-high-risk for psychosis（UHR），who may be in the prodromal phase of schizophrenia，can prevent the development of the full-blown disorder.Current definitions of UHR are based on genetic susceptibility and on the presence and severity of the prodromal syndrome（i.e.attenuated and/or transient psychotic symptoms and a recent significant deterioration in global functioning）.Recent studies report that30%-35%of individuals who meet these UHR criteria will develop schizophrenia in the subsequent two years.Neuropsychological and neuroimaging studies have identified cognitive deficits as well as changes in the structure and function of the brain in UHR individuals.This article reviews recent research findings about the criteria，diagnostic instruments，and biological indicators used to assist in the early clinical identification of UHR patients.

Schizophrenia；Ultra-high-risk for psychosis；Prodromal stage