NIPA系溫敏凝膠的制備及應用研究進展

李富蘭，周雪松，顏 杰，張承紅

(1.四川理工學院材料與化學工程學院，四川 自貢 643000；2.中橡集團炭黑工業研究設計院，四川 自貢 643000)

溫敏凝膠是指其體積能響應溫度變化而發生變化的高分子水凝膠。當溫敏凝膠在水或水溶液中溶脹時，隨著溫度改變其體積發生不連續的變化，在某一臨界溫度附近，隨溫度的微小改變，其體積會發生突躍性變化。目前，研究最為廣泛的溫敏凝膠是熱縮型的N-異丙基丙烯酰胺(NIPA)系水凝膠。自1984年Hirokawa等[1]發現聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPA)水凝膠具有溫度敏感特性以來，NIPA系凝膠引起了人們極大的興趣。PNIPA水凝膠的低臨界溶解溫度(LCST)約為33.2 ℃，接近人體溫度，可廣泛應用于藥物緩釋、物料分離、酶的固定、生物醫學材料等領域。Tanaka[2]及Ilman等[3]從熱力學角度對溫度刺激響應性水凝膠的體積相轉變行為進行了系統的研究，將誘導水凝膠體系發生相轉變的分子間相互作用歸納為4類：疏水作用、范德華力、氫鍵、離子間作用力，并探討了離子化對這些作用力的影響。Tanaka等通過測定聚合物鏈的持續長度b和有效半徑a之比(代表聚合物鏈的剛性)與敏感性之間的關系，提出以半經驗參數s作為有無敏感性的判斷依據。事實上，自NIPA系溫敏凝膠問世以來，還沒有哪一種理論可以完美地解釋其溫敏機理，這一領域尚待深入探索。作者在此綜述了NIPA系溫敏凝膠的制備和應用研究進展，以期為溫敏凝膠的研究工作提供參考。

1 溫敏凝膠的制備

傳統方法制備的NIPA系溫敏凝膠存在響應速度慢、機械強度低等缺陷，為滿足應用要求，研究者們通常采用共聚、多孔結構、網絡互穿、控制凝膠尺寸等方法改性凝膠。

1.1 共聚

通過共聚引入不同的基團可以改變溫敏凝膠的反應速率、彈性模量和LCST等各項性能[4，5]。Salmaso等[6]將NIPA與親水性的丙烯酰胺共聚制備出LCST為37 ℃的溫敏凝膠，相變溫度與人體溫度非常接近，在生物醫學上極具應用前景。史向陽等[7]制備了疏水性的丙烯酸酯及丙烯酸膽固醇酯與NIPA的一系列共聚物，其LCST比均聚的PNIPA低。Chearúil等[8]將可降解基團引入凝膠，不僅改變了凝膠的LCST，還使凝膠兼具生物可降解特性。NIPA單體與離子性單體共聚也會改變溫敏凝膠的多種性能[9，10]。Lee等[11]改變NIPA與2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸鈉(NaAMPS) 的摩爾比制備了一系列溫敏凝膠，NaAMPS含量越大，凝膠的LCST越高，溶脹比也隨之提高。Hahn等[12]采用不同離子單體與NIPA進行自由基共聚，結果表明，陽離子共聚物水凝膠的LCST 變化不大，但陰離子的引入使凝膠的LCST明顯升高，尤其在NaCl溶液中相分離現象非常突出，表明陰離子共聚物網絡對水的親和力增加。目前研究較多的也主要是陰離子型水凝膠。

1.2 多孔結構

制備具有相互連接孔結構的水凝膠，使溶劑的吸收或釋放通過孔洞對流而不是擴散產生，會對水凝膠的溶脹性能及溶脹(退溶脹) 動力學行為產生很大影響[13]。Zhuo等[14]以聚乙二醇(2000～6000)作為致孔劑制備了多孔結構溫敏PNIPA水凝膠，凝膠的退溶脹速率和溶脹速率都明顯加快，而且多孔結構為藥物包埋等實際應用提供了便利。Zhang等[15，16]采用相分離技術，在蔗糖和葡萄糖水溶液中進行聚合/交聯，通過熱誘導溶劑和聚合物發生相分離制備多孔結構凝膠，結果表明，此類凝膠可在幾分鐘內快速響應，而且因聚合物鏈在混和溶劑中能夠更充分地擴展，使凝膠具有很高的膨脹比。不過，由于孔洞塌陷后相互粘連，通常多孔凝膠再溶脹速率比退溶脹速率慢得多。

1.3 網絡互穿

互穿聚合物網絡技術(Interpenetrating polymer network，IPN)是指由兩種或兩種以上聚合物通過網絡互穿纏結而形成的一類獨特的聚合物共混物或聚合物合金。交聯作用加上IPN的特殊結構可使凝膠產生特殊協同作用并具有較高的機械強度。

Chen等[17]制備聚N-異丙基丙烯酰胺/羧甲基纖維素(PNIPA/CMCS) 的網絡互穿凝膠，發現引入CMCS對PNIPA的LCST沒有影響，這與接枝共聚明顯不同，證明此網絡互穿凝膠里兩種物質相對獨立，因此各自的特性得以保存。de Moura等[18]由異丙基丙烯酰胺和海藻酸鈣制成網絡互穿凝膠，力學性能得到改善而且LCST為37 ℃，接近人體溫度，醫學前景看好。劉冰等[19]制備出PNIPA和魔芋葡甘聚糖(KGM)的新型IPN凝膠，當外界溫度從20 ℃迅速轉變為37 ℃時，凝膠在5 min內快速收縮，溫敏性大大提高，而且由于KGM的引入，使得該IPN凝膠具有很好的可降解特性。

1.4 凝膠尺寸

凝膠尺寸越小響應速率通常也越快，凝膠尺寸還可影響凝膠的LCST、溶脹率等。目前，微凝膠是溫敏凝膠的一個研究熱點。Pelton等[20，21]首先報道了溫敏PNIPA微凝膠的制備與表征。Tanaka等[22]研究表明，水凝膠溶脹或收縮達到平衡所需的時間與水凝膠的線性尺寸的平方呈正比，即τ∝R2/D。其中τ為水凝膠溶脹或去溶脹的特征時間，R為水凝膠的線性尺寸，D為水凝膠的協同擴散系數。

Chia等[23]引入親水性的丙烯酸(AA)和NIPA制備了平均直徑200～500 nm的微凝膠。Sahiner[24]采用微乳聚合技術合成了具有高分散性的核殼結構納米溫敏凝膠，顆粒直徑在50～150 nm。

1.5 其它

Zhang等[25]以丙烯酸(AA)和NIPA制備了P(NIPAM-co-AA)梳型結構水凝膠，這是一種特殊的共聚方式，其接枝鏈的疏水相互作用產生多個疏水核，大大促進了交聯鏈的聚集，凝膠退溶脹速率明顯加快。Strachotová等[26]采用冷凍法制備凝膠，由冰晶充當致孔劑，同時摻雜硅，使孔洞結構得以支撐。孔洞結構有助于排擠水分，硅的加入避免了孔洞坍陷后的粘連，因此凝膠響應速率極快，只需6 s便能實現72%的溶脹或去溶脹，實現完全的去溶脹或平衡溶脹也僅需14 s，并且該凝膠的重復可逆性極佳。除化學方法外，輻射法也是制備溫敏凝膠的常見方法[27]，輻射法無需使用化學引發劑和其它化學物質，且射線穿透力強、分布均勻，可通過調節輻射劑量和劑量率來控制反應的速率和程度。El-Mohdy等[28]以輻射法配合使用致孔劑制備了PNIPA凝膠，結果表明，溫度高于LCST時制備的凝膠，其平衡溶脹率最高可達300～400，明顯優于溫度低于LCST時制備的凝膠。

2 溫敏凝膠的應用

2.1 藥物緩釋

藥物控制釋放就是根據患者身體狀況的變化來實現藥物的可控釋放。當人體受疾病困擾時，所需藥物就釋放出來；當病情好轉時，藥物就被封閉。藥物緩釋體系相對于傳統的給藥，具有無可比擬的優越性：(1)可根據醫療需要控制藥物進入的區域及釋放量；(2)盡量減輕整個系統對組織的有害作用；(3)減少藥物投入量，即提高藥物釋放和吸收的效率。

PNIPA系凝膠的LCST接近于體溫，可以通過溫度調節來實現對藥物的吸附和釋放，是目前研究最廣泛的溫敏凝膠。近年來，PNIPA系凝膠在藥物控制釋放方面已有許多研究報道[29，30]。

利用NIPA系溫敏凝膠對藥物進行控制釋放主要有2種模式：(1)當環境溫度低于LCST時，凝膠溶脹吸附藥物，當環境溫度高于LCST時，藥物隨凝膠的收縮而快速釋放。(2)“開-關”模式。在NIPA系水凝膠中引入疏水組分，當環境溫度高于LCST 時，水凝膠表面形成薄而致密的皮層，阻止凝膠內部的水和藥物向外釋放，此時水凝膠處“關”的狀態；當環境溫度低于LCST時，皮層溶脹消失，水凝膠處“開”的狀態，內部的藥物以自由擴散的方式向外快速釋放，此即藥物控制的“開-關”模式。第一種模式存在的缺點是當水凝膠處于溶脹狀態時，包含在內部的藥物也會向外擴散，而升溫后水凝膠迅速收縮藥物又釋放太快，不能達到所希望的控釋要求。因而這種釋藥模式已基本被第二種模式替代。

Dong等[31]將對胃有刺激作用的吲哚美辛包埋于pH值和溫度雙重敏感性的水凝膠中，發現在pH=7.4的介質中藥物的釋放比pH=1.4的介質中更快，減少了藥物的副作用而達到定向釋放的目的。

琚正川等[32]采用乳液聚合法合成出NIPA與DADMAC的共聚物凝膠微球，相變溫度約31 ℃。他們將氟呱酸包埋于該凝膠中，發現微量陽離子型單元DADMAC的引入對藥物的吸附和釋放有較大的影響，DADMAC量越多，吸附的氟呱酸藥物也越多，同樣，在LCST附近，溫度的變化也對藥物的釋放影響很大。

2.2 物料分離

NIPA系水凝膠還可應用于物質的富集與分離。

NIPA系溫敏凝膠在LCST附近，隨溫度的微小改變，其體積的變化會發生突躍，變化的幅度可達數倍至數十倍。由于這種膨脹和收縮發生在相當窄的溫度范圍內，人們可以利用這一溫度釋放預先溶脹在凝膠中的物質，在LCST附近反復升溫或降溫，使水凝膠反復選擇性地吸收和釋放，從而達到分離的目的。

利用溫敏凝膠對生物分子溶液進行濃縮分離有著突出的優點：(1)水凝膠容易再生，可以反復使用；(2)耗能少，不需要高溫高壓；(3)不會使蛋白質發生變性或中毒，有利于生物物質的分離以及稀溶液的分離；(4)可根據被濃縮分離的生物物質的尺寸和性質設計凝膠的交聯密度或單體結構；(5)分離的效率高。

Fukuoka等[33]用溫敏凝膠提取鎘離子，結果表明5 ℃下溫敏凝膠的提取效率非常高。Tokuyama等[34，35]成功地將溫敏凝膠應用于金、銦等金屬離子的分離。Morisada等[36]將溫敏凝膠應用于吸附蛋白質。Zhuang等[37]采用溫敏聚(N-異丙基丙烯酰胺-2-丙烯酰胺-2-甲基磺酸丙酯)水凝膠濃縮牛血清蛋白溶液，分離效率達80%以上。

2.3 活化酶的固定

近年來酶的固定化技術得到了較大發展，為酶制劑的應用創造了有利條件。固定化酶最顯著的優點是在保證一定酶活力的前提下，反應產物易于分離，酶的穩定性增加且能重復使用。水凝膠與酶結合后，利用兩者的優點可實現對反應的控制，并可進行動力學研究及電化學分析。將酶固定于水凝膠中，酶可以隨著溫度在LCST附近的升降和凝膠的消溶脹與重新溶脹，使反應中斷或接通，起到“分子開關”的作用。

Hoshino等[38]在堿性條件下將淀粉酶固定在NIPA和甲基丙烯酸縮水甘油酯的共聚物上，分別測量固定化酶和自由酶對淀粉溶液的糖化作用，發現固定化酶的活性保存了90%，比傳統固定化方法所得固定化酶的保留活性要高，并且使用后可以通過離心從產物中分離復原，能夠重復使用。Liu等[39]研究了在PNIPA上固定糜蛋白酶，通過調節體系溫度實現酶活性的開關。Komori等[40]采用酶修飾電極在PNIPA凝膠上固定糜蛋白酶，并且通過調節體系溫度來實現酶活性的開與關。

2.4 機械方面

由于溫敏凝膠在外界溫度變化時體積發生突變產生機械能，可以實現化學能和機械能的直接轉換，從而開發出以凝膠為主體的化學閥、驅動器、傳感器、藥物控制釋放系統、分子分離系統等機械產品。

陳莉等[41]選擇綜合性能較好的光二次聚合溫敏凝膠設計了流體控制模型，結果表明用此類強度較高的凝膠制作溫敏機械閥門具有較高的可行性。唐俊等[42]采用自由基聚合的方法合成了PNIPA水凝膠，該水凝膠可作為微流控系統中的微控閥直接使用。

2.5 生物醫藥材料

由于溫敏凝膠隨溫度變化能快速吸收和釋放水，可應用于生物醫用材料。但是，人工合成的溫敏凝膠的生物相容性不如天然材料，并且聚合物中缺少與組織細胞親和的基團，通常需要對其進行改性。Annaka等[43]將PNIPA以共價鍵形式固定在聚苯乙烯板(TCPS)表面進行細胞培養。37 ℃下，細胞在TCPS表面吸附聚集，此時TCPS顯示疏水性，當溫度降至32 ℃時，TCPS顯示親水性，接枝有PNIPA的TCPS體積大大膨脹，整體細胞群在保持細胞間連接狀態下以片狀形態脫附。Ibusuki等[44]將PNIPA接枝到明膠上，其接枝物不僅保有溫敏特性，還具備良好的生物相容性，因此用于可注射型支架具有一定的優越性。

3 結語

NIPA系溫敏凝膠是近年來備受關注的一種新型智能材料，由于其性能獨特而具有廣闊的應用前景，國內外研究者對NIPA系溫敏凝膠的敏感機理和實際應用做了大量探索。人們期待在不久的將來，制備出響應更靈敏、生物相容性更好的NIPA系溫敏凝膠，從而能以更優異的性能在化工、醫學、生物、材料等各個領域發揮重要作用。

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