阿托伐他汀治療早期糖尿病腎臟病20例臨床觀察

(鄂州市中心醫院腎內科，湖北 鄂州436000）

翁光明(鄂州市中心醫院內分泌科，湖北 鄂州436000）

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見和最嚴重的并發癥，是引起腎功能衰竭的主要原因之一，同時還可引起微血管和大血管疾病等并發癥[1]。近來研究發現，脂質代謝紊亂是DN的重要危險因素之一[2]。C反應蛋白(C reaction Protein，CRP）是預測2型糖尿病發病的危險因子，并與其并發癥的發生和病情進展具有一定的相關性[3]。在臨床中我們發現應用阿托伐他汀降低血脂水平的同時，在減少尿蛋白、減低血脂、減輕炎癥反應方面有一定作用，從而延緩腎功能衰竭。

1 對象與方法

1．1 對象

選擇2009年5月至2011年5月在我院住院的早期糖尿病腎病患者40例，糖尿病腎臟病診斷均符合美國糖尿病協會1997年制定的標準，即早期糖尿病腎病的診斷標準：① 尿微量蛋白排泄率(UAER）20～200μg／min（30～300mg／24h）；② 腎小球濾過率(GRF）上升20% 以上；③ 常規UAER檢測陰性。并排除其他可能引起UAER增加的原因，如感染相關性疾病、合并DM急性并發癥、惡性腫瘤、嚴重高血壓、風濕性疾病、甲狀腺疾病及嚴重肝功能不全患者，近1個月內未服用降脂藥物。所選患者隨機分為治療組和對照組各20例。治療組男16例，女4例；年齡32～72歲，平均(55．6±5．9）歲；病程5～11年，平均(7．9±4．8）年；合并高血壓者11例，視網膜病變者4例。對照組男14例，女6例；年齡34～73歲，平均(55．8±6．5）歲；病程6～11．8年，平均(7．8±4．5）年；合并高血壓者12例，視網膜病變者5例。兩組患者均處于早期糖尿病腎病期，年齡、性別、病程及各項檢測指標(治療前）比較差異無統計學意義(P＞0．05）。

1．2 方法

1．2．1 治療方法 兩組在合理飲食(蛋白質攝入量相對恒定，約每天1g／kg）、適當運動的基礎上，胰島素注射控制血糖，待血糖控制在空腹血糖(FPG）7．0mmol／L以下、餐后2h血糖(2hPG）9．0mmoL／L以下，糖化血紅蛋白小于6．5%，治療組在對照組基礎上給予阿托伐他汀10mg／d，治療12周后統計療效。兩組在12周的觀察期內，均無同時使用其他具有降低尿蛋白、降低血脂及抗凝的藥物，無使用血漿制品。治療期間可加服ACEI及ARB以外的降壓類藥物，維持血壓在平穩狀態。

1．2．2 觀察項目 檢測治療前及治療12周后檢測空腹血糖(FPG）、餐后2h血糖(2hPG）、血尿素氮（BUN）、血肌酐(Scr）、膽固醇(TC）、甘油三酯(TG）、超敏C反應蛋白(hs-CRP）、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cys C）及尿微量白蛋白(microalbuminuria，MA），UAER(μg／min）＝ [尿蛋白(μg／ml）×24h尿量(ml）／24]×60min。

1．3 統計學分析

2 結 果

治療組及對照組治療后血MA、2hPG、FPG、TC、TG、Cys C及hs-CRP均下降，同組治療前后比較療效差異有統計學意義(P＜0．05），兩組間治療后比較差異有統計學意義(P＜0．05），兩組治療后BUN、Cr比較，差異無統計學意義(P＞0．05），見表1。治療組偶爾出現腹脹、胃部不適，未見明顯肌肉疼痛、黃疸等嚴重副作用。

表1 兩組治療前后各觀察指標變化

3 討 論

糖尿病腎病是糖尿病的慢性并發癥，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。糖代謝異常、脂代謝異常、腎素-血管緊張素系統興奮性升高、細胞因子、氧化應激、遺傳因素背景以及由此引起的腎臟血液動力學改變在糖尿病腎病的發病過程中起非常重要的作用。研究表明，嚴格控制血糖和血壓僅對部分DKD有一定的延緩作用，絕大部分患者仍緩慢進展至終末期腎衰竭。糖尿病患者常伴有血脂代謝紊亂，而血脂代謝紊亂可導致血黏度增高、微循環障礙，并參與腎小球硬化和腎小管受損，加速糖尿病腎病的發生，尤其是低密度脂蛋白膽固醇影響更大[4]。調脂治療既可減少脂質在腎小球和腎間質中的沉積，又可減輕沉積的脂質進一步氧化產生細胞毒作用和形成泡沫細胞，防止各種細胞因子(尤其是轉化生長因子β）的釋放，從而減少細胞外基質的產生，阻斷細胞損傷、腎小球硬化和腎間質纖維化的惡性循環[5]。Danesh等[6]的研究表明：他汀類藥物抑制高血糖誘導的系膜細胞增殖為糖尿病腎病應用他汀類藥物提供了分子學基礎。本研究顯示阿托伐他汀在降低血脂的同時，能降低Cys C水平，減少尿蛋白（P＜0．05，雖然BUN、Scr下降無統計學意義(P＞0．05），仍顯示其在糖尿病腎病治療中的價值。經治療后2hPG、FPG下降），但組間比較無統計學差異(P＞0．05），提示他汀類降低血糖作用不明顯。他汀類腎保護作用通過抑制腎小球系膜細胞、血管內皮細胞及其他腎細胞的增殖，誘導細胞凋亡，抗炎癥，保護內皮細胞以及抗氧化作用[7]減少蛋白尿來實現的。

CysC、尿蛋白是臨床常用衡量糖尿病腎病進展程度的指標。胱抑素C是近年發現的較理想腎小球濾過率內源性指標[8]。徐靜研究顯示CystatinC對于糖尿病腎病的診斷較Scr、BUN、β2-MG、MA更為敏感；并可以較準確地反應GFR，是判斷腎功能損害程度的敏感指標，有很好的臨床價值[9]。本實驗結果表明，應用他汀類藥物治療后代表腎功能的CysC、尿蛋白各項指標均有明顯的改善，顯示他汀類藥物能改善腎功能延緩腎功能減退。兩組治療后BUN、Cr比較，差異無統計學意義，可能與選擇的病例是早期有關。通過降低膽固醇水平，減少腎臟系膜區和小管間質中脂蛋白的沉積等因素而改善腎功能受損的狀態，而且該藥物可抑制TGF-β的表達，減少血管內皮生長因子和Ⅳ型膠原的過多釋放，達到保護腎功能的效果[10]。

炎癥反應在糖尿病及其并發癥的發生發展中同樣至關重要。hs-CRP作為獨立于其他危險因素的炎性標志物，與糖尿病的發病直接相關[11]。表現為腎小球毛細血管的內皮損傷，血中hs-CRP也隨之升高，炎性反應的強度與糖尿病腎損害的程度平行[12]。目前已經有大量研究證實阿托伐他汀治療能降低ACS患者hs-CRP水平。DALI試驗證實阿托伐他汀治療可引起hs-CRP降低[13]。而本研究表明阿托伐他汀同樣能降低糖尿病患者hs-CRP水平。可能是通過降低ICAM-1、炎癥相關因子和蛋白分子的表達而抑制炎癥反應[14]。

本實驗結果表明應用阿托伐他汀10mg治療早期糖尿病腎病療效明顯，但是否隨著劑量增加和治療時間延長，療效更加明顯，尚有待進一步增加樣本量和時間觀察。

[1]AL-Wakeel J S，Hammad D，Suwaida A，et al．Microvascular and macrovascular complication in diabetic nephropathy patients refereed to nephrology clinic [J]．Saudi J Kidney Dis Transpl，2009，20(1）：77-85．

[2]Wen M，Segerer S，Dantasm P，et al．Renal injury in apolipotein E-deficient mice [J]．Lab Invest，2002，82(8）：999-1006．．

[3]Freeman D J，Norrie J，Caslake M J，et d．C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the west of Scotland coronary prevention study [J]．Diabetes，2002，51(5）：1596-1600．

[4]Molitch M E．Management of dyslipidemias in patients with diabetes and chronic kidney disease [J]．Clin J Am Soc Nephrol，2006，1(5）：1090-1099．

[5]魯盈，李驚子，鄭欣，等．普伐他汀調脂對腎小球硬化防治作用的實驗研究 [J]．中華內科雜志，1997，36（4）：242-245．

[6]Danesh F R，Sadeghi M M，Amro N，et al．3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl CoA reductase inhibitors prevent high glucose-induced proliferation of mesangial cells via modulation of Rho GTPase／p21signaling pathway [J]．Implications for diabetic nephropathy [J]．Proc Nat Acad Sci US，2002，99(12）：8301-8305．

[7]廖華偉，嚴宗遜，劉曉惠，等．阿托伐他汀對抗糖尿病腎病患者腎氧化損傷的臨床觀察 [J]．四川醫學，2009，30（11）：1706-1708．

[8]EL-Shafey E M，EL-Nagar G F，Selim M F，et al．Is serum cystatin C an accurate endogenous marker of glomerular filteration rate for detection of early renal impairment in patients with type 2diabetes mellitus [J]？Ren Fail，2009，31(5）：355-359．

[9]徐靜，賈愛華，張春虹，等．胱抑素C及其他標志物診斷糖尿病腎病效能的比較 [J]．西安交通大學學報：醫學版，2010，31(4）：481-483．

[10]Ho C，Hsu Y C，Tseng C C，et al．Simvastatin alleviates diaabetes-induced VEGF-mediated nephropathy via the modulation of ras signaling pathway [J]．Ren Fail，2008，30(5）：557-565．

[11]Hu F B，Meigs J B，LI T Y，et al．Inflammatory makers and risk of d eveloping type 2diabetes in women [J]．Diabetes，2004，53（3）：693-700．

[12]余輝，段永強．吡格列酮對早期糖尿病腎病患者血清CRP和1L-6水平的影響 [J]．標記免疫分析與臨床，2009，16（4）：220-221．

[13]Van de Ree M A，Huisman M V，Princes H M，et al．Strong deceased of high sensitivity C-reactive protein with high-dose atorvastatin in patients with type 2diabetes mellitus[J]．Atherosclerosis，2003，166(1）：129-135．

[14]Alber H F，Frick M，Sussenbacher A，et al．Effect of atrovastatin on peripheral endothelial function and systemic inflammatory markers in patients th stable coronary artery disease [J]．Wien Med Wochenschr，2007，157(3）：73-78．