中醫藥治療特發性肺纖維化研究概況

韓向莉 婁志杰

(天津市塘沽區中醫醫院內科，天津 300451)

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指原因不明，以普通型間質性肺炎為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質性肺疾病，主要表現為播散性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化。IPF可導致廣泛肺纖維化，即疤痕組織，從而引起肺疤痕癌、肺泡細胞癌、腺癌等，導致患者因呼吸衰竭而死亡。近年來，隨著中醫藥對IPF認識的不斷完善與深入，中醫藥治療IPF水平不斷提高。茲將近年中醫藥治療IPF研究概況綜述如下。

1 中醫病名

IPF系現代醫學病名，在中醫傳統文獻中無與之完全對應的名稱，尚未統一中醫病名，但由于IPF以咳嗽、咯痰、呼吸迫促等為主要臨床表現，又往往具有慢性經過或多年緩解的病理過程，故一般將其列入咳嗽、喘證、肺脹、肺痹、肺痿等范疇［1］。其中咳嗽、喘證根據臨床癥狀而命名，肺脹根據病情發展至晚期而命名，肺痹、肺痿根據發病機制而命名。關于以肺痹還是肺痿作為IPF中醫病名一直有較大分歧。廖遠芬［2］認為，各種肺纖維化改變均從肺泡炎開始，在發生后修復過程中導致肺纖維化的傾向。其中肺泡炎癥與免疫細胞分泌介質在引起肺間質纖維化發病上起重要作用，這些病理改變與風濕病的病理改變之間存在相似之處，均是免疫細胞釋放一系列的炎性介質，后者對自身相應組織產生免疫反應并導致組織損傷。而且兩者均對糖皮質激素治療有一定反應。在中醫理論中，風濕病，特別伴有關節損害者，稱為“痹”，故IPF屬于肺痹。劉紅栓等［3］認為肺熱葉焦為IPF的基本病機特點，《金匱要略心典》載“肺為嬌臟，熱則氣爍，故不用而痿;冷則氣阻，故亦不用而痿。”故 IPF應命名為肺痿。崔紅生等［4］從絡病理論出發，明確指出肺纖維化應歸于肺痹范疇，肺為邪痹，氣血不通，絡脈瘀阻，并存在著由肺痹—肺痿的臨床演變過程，肺纖維化病程日久，肺葉萎弱不用，氣血不充，絡虛不榮，則可屬肺痿。

2 病因病機

陳金亮［5］認為肺氣虛弱，絡氣不足，肺絡瘀阻、絀急，痰瘀交互，阻滯肺絡是肺纖維化的基本病機，病因為氣滯、血瘀、痰凝。吳銀根等［6］認為 IPF的病位在肺絡，基本病機為肺絡痹阻，而肺絡痹阻多因肺腎虧虛致絡中氣血不足，或邪毒入絡，絡中血行遲滯，絡脈失養，痰瘀互結阻于絡中而成。陳瑞等［7］認為 IPF早期以外感邪氣、痰瘀阻絡為基本病機，晚期以肝腎虧虛、瘀血阻絡為基本病機。彭玉華［8］以西醫病理分期為標準，探討IPF不同時期的病因病機。肺泡炎期，即IPF早期或急性期，病機實質是肺虛為本，痰、飲、水、瘀與氣互結為標，是以標實為主的本虛標實證;肺損傷期(肺泡炎—肺間質纖維化轉化期)，即IPF亞急性期，病機特點為痰瘀交阻，濕痰膠結;肺間質纖維化期，即IPF慢性期，痰瘀、氣滯、血瘀惡性循環，傷及脾氣、肺陰，日久及腎，為肺、脾、腎三臟俱病的“上盛下虛”證。且痰飲、血瘀貫穿IPF發病的各個階段，是導致疾病纏綿、病機多變的重要因素。李玉盛等［9］認為IPF為致病因素侵入人體，留滯肺內，損傷肺臟，繼而累及于腎，造成肺腎俱虛，病初在氣，久則及血，病機涉及氣陰虛、痰瘀互結等方面，但總屬本虛標實，本虛為肺腎氣陰兩虛，標實為痰瘀蘊肺，而以本虛為主。許堅等［10］認為肺腎氣陰兩虛、痰瘀內阻是IPF根本所在。

3 臨床研究

3.1 分型分期論治 趙克明等［11］將IPF分為5型論治:肺燥津傷型，治宜滋陰清熱，潤肺生津，方用麥門冬湯合清燥救肺湯加減;氣陰兩虛型，治宜補益肺氣，化痰養陰，方用生脈散加減;肺氣虛冷型，治宜溫肺益氣，化痰止咳;肺腎氣虛兼血瘀型，治宜補益肺腎，活血化瘀，方用平喘固本湯合桃紅四物湯加減;肺腎氣虛兼痰熱型，治宜補益肺腎，清熱化痰，方用平喘固本湯合桑白皮湯加減。郭素芳［12］按照IPF發生發展的進程分為6型論治:風熱犯肺型，方用桑菊飲合竹葉石膏湯加減;痰熱壅肺型，方用麻杏石甘湯合五味消毒飲加減;肺氣虛血瘀型，方用八珍湯加減;氣陰兩虛、血脈瘀阻型，方用生脈散合天王補心丹加減;心脾腎陽虛、水泛血瘀型，方用真武湯合苓桂術甘湯加味;陰陽俱虛型，方用參附湯合生脈散加味。武維屏等［13］根據IPF病因病機特點，將其分為三期六候論治。①急性加重期:痰熱壅肺候，治宜清肺化痰，方用千金葦莖湯合漏蘆連翹散化裁;痰瘀阻肺候，治宜理氣化痰行瘀，方用四逆散合蘇子降氣湯化裁;氣虛風寒犯肺候，治宜疏風散寒，宣肺平喘，方用止嗽散合玉屏風散加減;陰虛燥熱傷肺候，治宜清肺化痰，疏風潤燥，方用清燥救肺湯或桑杏湯加減。②慢性遷延期:氣陰兩虛痰喘候，治宜補肺益腎，化痰平喘，方用金水六君煎加減;氣陰兩虛瘀喘候，治宜益氣養陰，化痰活血，方用保肺湯(《丹臺玉案》)加減。③重證多變期:陽虛水泛候，治宜溫補陽氣，化瘀利水，方用真武湯合補肺湯化裁;陰陽兩虛候，治宜大補陰陽，佐以活血化痰，方用參蛤散合右歸飲加減。

3.2 自擬方治療 魏耕樹等［14］采用通肺活血湯(藥物組成:生黃芪30 g，金銀花、丹參、茯苓、薏苡仁各15 g，當歸、葶藶子、枳殼各12 g，桃仁、旋覆花、紅花各10 g)治療IPF 36例，并與西醫常規治療18例對照觀察。結果:治療組臨床療效及動脈血氧分壓［p(O2)］、肺功能改善均優于對照組(P ＜0.05)。米烈漢等［15］采用抗纖維湯(藥物組成:紅參10 g，紫蘇子10 g，生甘草10 g，南沙參 30 g，丹參30 g，黃芪30 g，雞血藤30 g，當歸15 g，川芎15 g，百合 15 g，雞內金 15 g，砂仁 6 g，冬蟲夏草6 g)治療IPF 13例。結果:總有效率84.4%，顯效率44.1%。說明中醫藥對IPF有一定臨床療效。趙永勝等［16］采用益肺活血湯［藥物組成:人參、陳皮各10 g，蛤蚧(沖服)1對，丹參、黃芪、黃精各 30 g，當歸、地龍各15 g］治療IPF 21例。結果:總有效率90.4%。李玉盛等［17］采用益氣化纖湯(藥物組成:黃芪15 g，太子參 15 g，當歸 15 g，款冬花15 g，麥門冬10 g，五味子 10 g，丹參 10 g，三七 10 g，紫蘇子10 g，炙甘草5 g)治療IPF 34例，結果:總有效率76.47%。呂曉東治療 IPF以補腎益肺、祛痰通絡為原則，自擬參龍煎劑(藥物組成:黃芪 25 g，沙參30 g，熟地黃 10 g，地龍 10 g，當歸 15 g，甘草10 g)治療IPF，可顯著改善患者臨床癥狀，抗纖維化形成［18］。

3.3 中藥注射劑治療 趙青文等［19］采用紅花注射液治療IPF 19例。結果:治療后所有病例呼吸困難、刺激性干咳、乏力等臨床自覺癥狀均有不同程度減輕，肺部啰音明顯減少及范圍減小，X線攝片示雙下肺陰影較治療前減少且變淡，肺活量(VC)、第一秒用力呼氣量(FEV1)、最大通氣量(MVV)及一口氣彌散量(TLCDSB)與治療前比較明顯升高(P＜0.05)。李蓉［20］采用刺五加注射液治療 IPF 26例。結果:臨床總有效率76.92%;治療后VC、［p(O2)］均較治療前明顯升高(P ＜0.05)。

3.4 中西醫結合治療

3.4.1 中西藥聯合治療 任文輝等［1］采用保真湯加減配合潑尼松或潑尼松龍口服治療IPF 31例。結果:總有效率 87.1%。劉良麗等［21］采用潑尼松聯合補益肺腎、化痰通絡、活血化瘀中藥(藥物組成:太子參30 g，生地黃、麥門冬、五味子各 15 g，枸杞子20 g，黃芪 30 g，赤芍藥、白芍藥、桑白皮各 15 g，杏仁 10 g，當歸 20 g，川芎15 g，丹參20 g，甘草3 g)內服治療類風濕性關節炎所致IPF 20例，并與單純潑尼松治療18例對照觀察。結果:治療組總有效率、肺功能改善率均優于對照組(P ＜0.05，P ＜0.01)。中醫藥介入治療IPF對穩定病情、提高療效、縮短療程、對抗西藥的毒副作用方面具有較好的療效，發揮了中藥增效減毒的雙重作用。

3.4.2 針灸結合西藥治療 以肺俞為主的腧穴治療肺纖維化療效確切，但現代文獻對針灸治療IPF的報道較少。李戎等［22］采用糖皮質激素加刺血與艾灸結合治療IPF 22例。方法:采用三棱針點刺少商、商陽，令其出血1～2滴，左右交替進行;采用雙側麥粒灸艾灸雙側肺俞、膏肓俞，每次3壯，每壯5 mg。并與單純糖皮質激素治療20例對照觀察。結果:聯合組可明顯改善IPF患者的肺功能(P ＜0.05)，提高糖皮質激素對IPF的臨床療效。徐慧卿［23］采用中藥、針灸和糖皮質激素聯合治療IPF 42例。取少商、商陽三棱針點刺放血;取太淵、膻中、氣海、定喘毫針針刺，補法;取雙側肺俞、膏肓俞、四花穴、腎俞麥粒灸。中藥療法:急性期表證者方用小青龍湯加減，風熱犯肺者方用銀翹散加減，風燥傷肺者方用桑杏湯加減，里熱者方用小陷胸湯合當歸貝母苦參丸加減;慢性遷延期氣虛者藥用黨參、黃芪、赤芍藥、川芎、地龍、桂枝、法半夏、旋覆花、皂角刺、白芥子等，陰虛者藥用太子參、沙參、麥門冬、五味子、百合、當歸、丹參、牡丹皮、浙貝母等，肺腎兩虛者選用熟地黃、當歸、冬蟲夏草、山茱萸、浙貝母、三棱、莪術、水蛭等。并與單純西藥治療對照觀察。結果:聯合組臨床療效、肺功能改善均優于激素組(P ＜0.05，P ＜0.01)。研究表明，針藥并用治療IPF能顯著改善肺功能，促進肺泡肺間質炎癥吸收，減輕纖維化程度，改善臨床癥狀，拮抗長期使用激素對身體造成的危害，遠期療效顯著。

4 實驗研究

4.1 單味中藥研究

4.1.1 補肺益氣藥 肺氣虧損貫穿IPF疾病發生發展的始終，故治療常用補益肺氣藥，如黃芪、人參。張平等［24］采用氣管內注射博來霉素誘導肺纖維化大鼠模型，研究黃芪甲甙對實驗性肺纖維化大鼠肺組織中組織蛋白酶B的影響。實驗結果表明，黃芪甲甙可能通過抑制組織蛋白酶B的過度表達，減少肺組織上皮細胞和內皮細胞的凋亡，從而減輕纖維化程度，對實驗性大鼠肺纖維化具有良好的治療作用。賈鵬等［25］研究黃芪甲甙對博來霉素誘導大鼠肺纖維化的治療作用機制發現，黃芪甲甙可阻斷肺纖維化多個致病環節，通過增加特異性分泌γ-干擾素(IFN-γ)、NF-kappa-B 抑制劑等抗纖維化因子的表達，改變IPF致病基因的高峰曲線，從而達到防治肺纖維化的作用。盛麗等［26］通過觀察人參對博來霉素誘導肺纖維化小鼠的影響研究發現，人參可降低博來霉素小鼠肺系數，改善其病理損傷，但是否通過抗氧化途徑而起到抗纖維化的作用，尚待進一步研究。

4.1.2 活血化瘀藥 丹參總酚酸是從丹參中分離得到的水溶性部分，是一類多酚羥基化合物。林軍等［27］通過氣管內注射博來霉素誘導肺纖維化小鼠模型，觀察丹參總酚酸對小鼠肺纖維化的治療作用。實驗結果表明，丹參總酚酸治療后肺纖維化小鼠肺泡炎和肺纖維化明顯減輕，羥脯氨酸(Hyp)水平明顯降低(P ＜0.05，P ＜0.01)。提示丹參總酚酸對減輕博來霉素致小鼠肺纖維化程度有一定的治療作用，其作用機制可能與其抗氧化活性及抑制成纖維細胞分泌膠原蛋白有關。三七總苷(PNS)是以五加科人參屬植物三七為原料提取的有效成分。李學軍等［28］通過氣管內注射博來霉素誘導肺纖維化大鼠模型，觀察PNS對肺纖維化的影響。實驗結果表明，PNS處理的大鼠，其血漿中巨噬細胞炎性蛋白1α(macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α)、單核細胞趨化蛋白 1(monocyte chemo attractant protein 1，MCP-1)含量及肺泡灌洗液中各種炎性細胞和Ⅰ、Ⅲ型膠原的含量明顯降低，提示PNS可通過抗脂質過氧化作用，改善肺部微循環;抑制炎性細胞的滲出與趨化，減少細胞因子的產生與釋放;抑制肺成纖維細胞增殖，減少膠原的合成分泌;增強膠原酶活性，促進已合成的膠原的降解，從而達到抑制肺纖維化的作用。柴文戍等［29］研究發現，當歸具有較強的抗氧自由基作用，可通過降低博來霉素致肺纖維化大鼠肺間質體密度，增加肺泡體密度和血清Ⅰ型膠原的含量，從而發揮抗纖維化的作用。盛麗等［30］在水蛭抗博來霉素致小鼠肺纖維化作用的研究中發現，水蛭可通過降低博來霉素小鼠肺系數及肺組織Hyp含量，抑制膠原纖維形成，從而起到抗肺纖維化的作用。杏仁甙為桃仁提取物。洪長福等［31］通過氣管注入二氧化硅(SiO2)懸浮液建立矽肺纖維化大鼠模型，觀察杏仁甙抗矽肺纖維化的作用。實驗結果表明，杏仁甙可抑制矽肺大鼠膠原蛋白合成，減少血清銅藍蛋白，從而延緩肺纖維化的形成。

4.2 中藥復方研究

4.2.1 經方研究 李宇航等［32］通過建立博來霉素肺纖維化小鼠模型，以骨形態發生蛋白-7(BMP-7)為靶點，研究加味桔梗湯對實驗性肺纖維化小鼠的作用機制。實驗結果表明，加味桔梗湯可通過促進BMP-7表達，抑制實驗性肺纖維化。宋建平等［33］通過平陽霉素注射建立肺纖維化大鼠模型，觀察栝蔞薤白湯對肺纖維化大鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中層粘連蛋白(IN)、Ⅲ型前膠原含量的影響。實驗結果表明，栝蔞薤白湯對平陽霉素致肺纖維化大鼠BALF中IN及Ⅲ型前膠原含量的增高有顯著的抑制作用，提示栝蔞薤白湯有維護肺泡和毛細血管基底膜結構和功能的完整及阻止膠原合成、沉積的作用，對改善肺纖維化程度有明顯的作用。林庶茹等［34］通過博來霉素誘導肺纖維化大鼠模型，觀察抵當湯合小陷胸湯化裁方對血清透明質酸及Ⅳ型膠原含量的影響。實驗結果表明，抵當湯合小陷胸湯化裁方能明顯降低肺間質纖維化大鼠血清中透明質酸及Ⅳ型膠原含量，影響細胞外基質合成，從而治療肺纖維化。

4.2.2 中成藥研究 宋建平等［35］采用生脈飲口服液治療平陽霉素致肺纖維化大鼠模型。實驗結果表明，生脈飲口服液治療后，肺纖維化大鼠BALF中的谷胱甘肽(GSH)明顯提高(P＜0.05)，提示生脈飲口服液能提高肺纖維化大鼠BALF中GSH含量，從而提高肺部抗損傷能力，清除有害物質，這可能是其減輕肺泡炎及纖維化程度的作用機制之一。趙儉等［36］通過博來霉素注入建立肺纖維化大鼠模型，觀察川芎嗪注射液對肺纖維化的治療作用。實驗結果表明，川芎嗪注射液可直接清除肺纖維化大鼠具細胞毒性作用的自由基，抑制成纖維細胞分裂、增殖，從而起到抗組織損傷和防治肺纖維化的作用。

4.2.3 其他方研究 梁向艷等［37］通過博來霉素氣管注入建立肺纖維化小鼠模型，觀察肺寧(第四軍醫大學第三附屬醫院藥劑科研制，主要成分為紫花龍膽、三七總甙)對肺纖維化小鼠的治療作用。實驗結果表明，肺寧可使肺損傷小鼠肺組織勻漿中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平下調，減輕脂質過氧化反應，清除自由基，抑制自由基生成，改善氧化與抗氧化平衡，抑制炎癥反應，以減輕或抑制肺纖維化的形成。譚善忠等［39］建立博來霉素誘導肺纖維化大鼠模型，研究扶正化瘀方(主要由蝙蝠蛾青霉菌、桃仁、絞股藍、松花粉、冬蟲夏草、五味子、丹參組成)抗肺纖維化作用機制。實驗結果表明，扶正化瘀方可通過抑制纖維化肺組織的基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)蛋白及其活性，以減少組織的炎性破壞;抑制Ⅳ型膠原過度表達，以減少膠原的病理增生沉積，從而發揮抗肺纖維化的作用。

5 問題與展望

近年來，IPF發病率呈明顯上升趨勢。IPF病因龐雜、分類混亂，診斷與鑒別診斷復雜。因此，IPF成為國際、國內呼吸學研究的熱點之一。西醫治療IPF常用藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物和抗纖維化制劑［40］。而老年患者常有慢性基礎疾病，如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓病、冠心病、骨質疏松等，長期用藥會使基礎病惡化，導致白細胞、血小板減少，蛋白質、脂肪及水鹽代謝紊亂，肝、腎功能受損等副作用，并發消化道潰瘍、出血及肺部繼發感染。而中醫藥治療IPF可迅速改善患者癥狀，提高患者生存質量，且副作用小，安全可靠，在治療IPF中已顯示出一定的優勢，具有良好的應用前景，故應對此進行深入研究。但由于中醫藥治療IPF尚處于探索階段，目前仍存在許多問題，有待完善。歸納如下:IPF中醫病因病機紛繁復雜，病名不統一，缺乏規范的診斷及辨證分型標準和療效評價標準;中醫藥治療IPF的臨床報道大多為小樣本經驗總結，缺乏統計學指導下的規范的證候研究;中藥治療大多為湯劑口服，中成藥制劑較少。因此在今后我們應加強以下幾個方面研究:①規范中醫病名歸屬，制訂統一的中醫診斷及辨證分型標準，建立統一量化的療效評定體系及選方用藥標準，以便客觀地評定效果;②嚴格按照循證醫學模式，開展多中心、大樣本、隨機對照、雙盲的藥物研究，并對結果進行系統評價，對疾病機制、選方用藥提供依據;③加強復方研究，制成成藥，以利于患者服用。

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